Une étude collaborative menée par le Navarrabiomed Biomedical Research Center (Pampelune, Navarre), l’Institut de neurosciences CSIC-UMH (Sant Joan d’Alacant, Communauté valencienne) et l’IRB Barcelona (Barcelone, Catalogne) montre que l’administration de la ranolazine, un médicament actuellement utilisé pour traiter les maladies cardiaques, améliore l’efficacité des thérapies actuelles pour le mélanome, dans des modèles murins de cette maladie.
La revue Nature Metabolism a publié les résultats de l’étude, qui propose une approche thérapeutique alternative pour traiter le mélanome, le type de cancer de la peau le plus mortel, qui touche 16,3 femmes et 14,6 hommes pour 100 000 habitants en Espagne.
Le développement de futurs essais cliniques pour valider et confirmer l’action de la ranolazine chez les patients cancéreux sera facilité par le fait qu’elle a déjà été approuvée pour une utilisation chez l’homme et qu’elle est administrée en pratique clinique pour traiter l’angor chronique.
Détails sur l’étude
Dans la plupart des cas, les patients atteints de mélanome répondent bien aux thérapies dirigées contre l’un des gènes clés de la progression tumorale, à savoir BRAF. Cependant, ils développent rapidement une résistance à ces thérapies et les tumeurs repoussent. De plus, les dernières études cliniques suggèrent que ces patients répondent moins bien à l’immunothérapie.
Cette étude a permis de mieux comprendre le rôle du métabolisme des acides gras dans le développement de la résistance aux inhibiteurs de BRAF et a démontré la capacité de la ranolazine à ralentir la progression tumorale. Plus important encore, ce médicament augmente la visibilité des cellules de mélanome pour le système immunitaire, améliorant ainsi la réponse aux immunothérapies et augmentant la capacité des lymphocytes à contrôler la croissance tumorale.
Étude multicentrique
La recherche a été coordonnée depuis Navarrabiomed par le Dr Imanol Arozarena Martinicorena, responsable de l’unité de signalisation du cancer, et fait partie de la thèse de doctorat de Marta Redondo Muñoz (Université publique de Navarre), chercheuse dans la même unité.
Le travail a été réalisé en étroite collaboration avec l’Institut des neurosciences, impliquant le Dr Francisco Javier Rodríguez-Baena, sous la direction du Dr Berta Sánchez Laorden, chercheur principal du groupe Plasticité cellulaire dans le développement et la maladie, et avec l’IRB Barcelona , où le chercheur de l’ICREA, le Dr Salvador Aznar Benitah, dirige le laboratoire Cellules souches et cancer, ainsi que le laboratoire translationnel Altérations métaboliques systémiques dans le cancer.
Navarrabiomed a conçu et géré le développement du projet, et a également réalisé des expériences liées à la résistance aux thérapies ciblées et l’étude de la façon dont la ranolazine affecte l’immunogénicité des cellules de mélanome. « Cette étude démontre qu’il est possible de réorganiser pharmacologiquement le métabolisme de la cellule tumorale pour améliorer l’effet des thérapies ciblées et des immunothérapies. Le prochain défi est de démontrer l’effet clinique de ces combinaisons chez les patients et d’étudier le potentiel de la ranolazine dans d’autres types de cancer. Pour ce faire, nous devons mieux comprendre comment ce médicament agit à la fois dans les cellules tumorales et dans le système immunitaire, explique le Dr Imanol Arozarena.
L’Institut des neurosciences (un centre conjoint du CSIC et de l’Université Miguel Hernández), a mené les essais d’immunothérapie avec des souris et l’étude des cellules immunitaires dans le microenvironnement tumoral. « L’immunothérapie s’est imposée comme une stratégie thérapeutique fondamentale pour le mélanome et d’autres types de cancer. Malgré cela, de nombreux patients ne répondent pas de manière optimale à ces traitements. Ce travail montre l’impact bénéfique de la combinaison de la ranolazine avec l’immunothérapie dans des modèles précliniques de mélanome, soutenant ainsi son application possible chez les patients, souligne le Dr Berta Sánchez-Laorden.
Les scientifiques de l’IRB Barcelona ont effectué des analyses de séquençage d’ARN unicellulaire, qui ont révélé en détail l’effet de la ranolazine sur l’état métabolique des cellules tumorales. “Nous soupçonnions que le métabolisme des acides gras était crucial dans les formes les plus agressives de mélanome, mais il est très pertinent de pouvoir le confirmer avec un médicament déjà approuvé pour une utilisation chez l’homme. Espérons que ces résultats pourront ouvrir la voie à un changement de pratique clinique.” dit le Dr Aznar Benitah.
En 2022, 7 500 nouveaux cas de mélanome cutané ont été diagnostiqués en Espagne. Dans le monde, ce type de cancer représente 3,4 % du nombre total de cas de cancer détectés. Bien qu’il ne représente que 10 % des cas de cancer de la peau, le mélanome est responsable de 90 % des décès associés aux tumeurs cutanées.
Grâce au développement des thérapies ciblées et des immunothérapies, la prise en charge clinique des personnes atteintes de mélanome s’est améliorée, mais 50 % des patients sont encore insensibles et/ou acquièrent une résistance à ces thérapies. L’association des thérapies actuelles avec la ranolazine offrirait une alternative thérapeutique à ces patients, améliorant leur réponse clinique.
L’étude a été financée grâce au soutien institutionnel et aux ressources accordées par diverses organisations : le ministère des Sciences et de l’Innovation, l’Institut de santé Carlos III, le gouvernement de Navarre, le Groupe multidisciplinaire espagnol sur le mélanome (GEM) et l’Alliance de recherche sur le mélanome.
Le laboratoire du Dr Aznar Benitah est soutenu par le Conseil européen de la recherche (ERC) dans le cadre du programme de recherche et d’innovation Horizon 2020 de l’Union européenne, le gouvernement de Catalogne, le ministère espagnol des Sciences et de l’Innovation, la Fondation La Marató de TV3 , la Fondation Lilliane Bettencourt, l’Association espagnole contre le cancer et le Fonds mondial de recherche sur le cancer (WCRF).
Redondo-Muñoz M, Rodriguez-Baena FJ, Aldaz P, Caballé-Mestres A, Moncho-Amor V, Otaegi-Ugartemendia M, Carrasco-Garcia E, Olias-Arjona A, Lasheras-Otero I, Santamaria E, Bocanegra A, Chocarro L, Grier A, Dzieciatkowska MM, Bigas C, Martin J, Urdiroz-Urricelqui U, Marzo F, Santamaria E, Kochan G, Escors D, Larrayoz IM, Heyn H, D’Alessandro A, Attolini CS, Matheu A, Wellbrock C , Benitah SA, Sanchez-Laorden B, Arozarena I.
Le recâblage métabolique induit par la ranolazine améliore les réponses du mélanome à la thérapie ciblée et à l’immunothérapie.
Nat Metab. 10 août 2023. doi : 10.1038/s42255-023-00861-4
