Un anticorps au format variable de fragment à chaîne unique (scFv) qui se lie au carfentanil, un puissant opioïde, a permis d’inverser les signes de surdosage de carfentanil lors de tests précliniques menés par des scientifiques de Scripps Research.
Le carfentanil est une variante du fentanyl opioïde synthétique et environ 100 fois plus puissant que son cousin chimique. Avec le fentanyl et d’autres variantes du fentanyl, il est couramment mélangé à des drogues illégales telles que l’héroïne et la cocaïne pour renforcer leurs effets euphorisants, entraînant de nombreuses surdoses mortelles.
Dans l’étude, publiée dans ACS Chemical Neuroscience le 3 août 2023, les chercheurs ont développé un anticorps humain qui se lie très étroitement au carfentanil, au fentanyl et à d’autres variantes du fentanyl. Chez les rongeurs, ils ont montré que l’administration d’une solution de l’anticorps peu de temps après une surdose inverse la dépression respiratoire potentiellement mortelle causée par le carfentanil, la plus dangereuse des variantes. Les résultats suggèrent que l’anticorps pourrait être un traitement plus puissant et plus durable pour les surdoses d’opioïdes synthétiques, par rapport aux options existantes.
“Nous nous attendons à ce que cet anticorps soit une nouvelle arme précieuse pour lutter contre la crise des opioïdes”, déclare l’auteur principal de l’étude, Kim D. Janda, PhD, professeur de chimie Ely R. Callaway, Jr. à Scripps Research.
Le premier auteur de l’étude était Lisa Eubanks, PhD, scientifique senior du laboratoire Janda.
Les médicaments opioïdes, qu’ils soient synthétiques ou dérivés du pavot à opium, se lient et activent des récepteurs neuronaux appelés récepteurs mu-opioïdes. Ces récepteurs sont présents sur différents types de neurones à travers le système nerveux humain, c’est pourquoi les médicaments opioïdes ont de multiples effets comme le soulagement de la douleur et l’euphorie, mais aussi la dépression respiratoire – une respiration plus lente et moins profonde. La dépression respiratoire est la cause immédiate de décès dans les dizaines de milliers de surdoses mortelles liées aux opioïdes qui surviennent chaque année aux États-Unis.
Le carfentanil, après le fentanyl, est le deuxième opioïde synthétique le plus couramment trouvé dans les drogues illicites aux États-Unis. Autrefois disponible légalement comme tranquillisant pour les gros animaux, il a été retiré du marché par la FDA en 2018 en raison de son potentiel d’abus – et de sa létalité potentielle à des doses mesurées en microgrammes. Le carfentanil est si puissant que le gouvernement américain le considère comme un possible agent de guerre chimique ; les premiers travaux du laboratoire Janda sur le nouvel anticorps ont été financés en partie par un programme des National Institutes of Health visant à trouver des antidotes à ces armes.
Les surdoses de fentanyl et de carfentanil sont actuellement traitées avec les médicaments bloquant les récepteurs mu-opioïdes naloxone et naltrexone, mais ces traitements sont parfois inefficaces contre les opioïdes synthétiques, même à fortes doses. De plus, les avantages de ces traitements durent généralement moins d’une heure après l’administration, ce qui peut potentiellement permettre à la dépression respiratoire due au fentanyl ou au carfentanil (qui persistent beaucoup plus longtemps dans le corps) de reprendre.
Janda et son équipe ont entrepris de développer un anticorps anti-fentanyl qui aurait trois caractéristiques fondamentales : premièrement, il devrait se lier avec une très grande affinité au fentanyl et à ses dérivés, les retirant de la circulation sanguine et provoquant ainsi leur diffusion hors du cerveau aussi; deuxièmement, il doit persister dans l’organisme afin d’assurer une protection raisonnablement à long terme ; et troisièmement, il doit pouvoir pénétrer rapidement dans la circulation sanguine et être délivré par une simple injection intramusculaire, qui ne nécessite aucune formation particulière.
Pour obtenir des anticorps, Janda et son équipe ont vacciné des rongeurs avec une molécule qu’ils ont conçue et qui déclencherait des anticorps contre le carfentanil, le fentanyl et leurs variantes. Les rongeurs ont été conçus pour produire des anticorps humains (plutôt que des anticorps de rongeurs, qui déclencheraient une réponse immunitaire indésirable s’ils étaient administrés à l’homme). Parmi les anticorps résultants, les chercheurs ont pu en identifier plusieurs qui se lient au carfentanil avec une très haute affinité – et se lient très fortement au fentanyl et à plusieurs autres dérivés du fentanyl. Ils ont ensuite sélectionné le plus puissant de ces anticorps, l’ont modifié pour qu’il soit plus léger (afin qu’il pénètre rapidement dans la circulation sanguine) et l’ont encore modifié pour qu’il persiste dans le sang pendant des jours.
Des tests sur des rongeurs ont montré que le scFv optimisé, surnommé C10-S66K, avait effectivement un effet puissant sur la réduction des actions du carfentanil sur le cerveau – inversant la dépression respiratoire induite par le carfentanil lorsqu’il était injecté 15 minutes après une forte exposition au carfentanil. L’effet après environ 40 minutes était plus fort que celui de la naloxone et continuait d’augmenter après deux heures, tandis que celui de la naloxone culminait à 30 minutes et diminuait rapidement.
Dans le cadre de l’étude, le laboratoire collaborateur d’Ian Wilson, PhD, professeur Hansen de biologie structurale à Scripps Research, a utilisé la cristallographie aux rayons X pour déterminer les structures de résolution quasi atomique du C10‐S66K lié au carfentanil et au fentanyl. Ces données structurelles suggèrent que l’anticorps devrait en effet bien se lier à plusieurs dérivés du fentanyl mais ne devrait pas interférer avec l’activité d’autres molécules opioïdes bénéfiques telles que la naloxone et la naltrexone.
Janda et Scripps Research ont accordé les droits de développement et de commercialisation du C10-S66K à la société pharmaceutique Cessation Therapeutics, le sponsor de l’essai clinique prévu pour ce mois-ci. La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé une version IgG complète de cet anticorps appelé CSX-1004 pour des essais cliniques, qui devraient commencer ce mois-ci pour la prévention des surdoses de fentanyl.
Eubanks LM, Pholcharee T, Oyen D, Natori Y, Zhou B, Wilson IA, Janda KD.
Un fragment d’anticorps humain modifié avec une spécificité pan-fentanyl qui inverse la dépression respiratoire induite par le carfentanil.
ACS Chem Neurosci. 3 août 2023. doi : 10.1021/acschemneuro.3c00455
