Les thérapies ciblant les protéines de capside sont prometteuses pour le VIH-1

Selon les résultats d’une étude publiée dans Rétrovirologie.

Les chercheurs ont déclaré que les protéines de capside, en raison de leur conception antivirale, jouent un rôle indispensable dans le trafic cytoplasmique du VIH-1, l’évasion immunitaire, la transcription inverse, l’entrée nucléaire, l’intégration, l’assemblage et la maturation.

Il existe 49 médicaments approuvés par la FDA pour le VIH. Il existe 7 catégories : les antagonistes des récepteurs des chimiokines les inhibiteurs de l’attachement ; les inhibiteurs de fusion; les inhibiteurs de transfert de brin d’intégrase; les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse; les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse; les inhibiteurs post-attachement; et les inhibiteurs de protéase.

Selon l’étude, les ART présentent plusieurs limites, notamment la résistance aux médicaments, la toxicité, la transmission virale, l’échec virologique et des options de traitement limitées pour ceux qui ont déjà été traités.

Il est essentiel de développer de nouvelles thérapies contre le VIH pour lutter contre ces limitations et rechercher de nouvelles cibles thérapeutiques, ont déclaré les chercheurs.

En ciblant le noyau conique viral du VIH-1, également appelé capside ou noyau, les thérapies pourraient perturber le processus d’assemblage et/ou de désassemblage du virus, entraînant la suppression du virus.

Les chercheurs ont examiné différents composés qui ciblent 5 sites des protéines de capside : site de liaison apical, site de liaison CAP-1, site de liaison du pore central site de liaison FG et site de liaison double.

Ils ont découvert que les composés qui ciblent le site de liaison FG, tels que GS-6207 (lénacapavir ; Gilead Sciences) et PF74 (Pfizer) ont eu du succès.

Le développement du PF74 a été une étape majeure, même si le médicament n’a jamais été en clinique, selon les résultats de l’étude.

Le médicament « a démontré une puissance sub-micromolaire et sert de colonne vertébrale à certains des composés actuels les plus prometteurs, y compris les analogues du PF74 avec une puissance accrue, en particulier contre [capsid proteins] mutants qui affichent une résistance au PF74 », selon l’étude.

Le squelette peptidique central de PF74 a également été appliqué à d’autres protéines de capside ciblant des composés, tels que GS-6207, qui est une thérapie extrêmement puissante qui est en phase 2/3 d’essais cliniques.

Bien que les enquêteurs aient conclu qu’il s’agit de l’inhibiteur de capside le plus efficace actuellement, il existe peu de preuves quant à savoir si le médicament provoquera une résistance pendant son utilisation.

Ils ont appelé à de nouvelles recherches sur le site de liaison FG, ainsi que sur l’impact des mutations associées à la résistance, affirmant que cela contribuera à promouvoir le développement d’antiviraux qui améliorent la résistance aux médicaments.

Une autre découverte notable de l’étude était que le site de liaison CAP-1 n’avait pas beaucoup de succès clinique en raison de sa faible affinité de liaison.

Cependant, le site de liaison CAP-1 a démontré le potentiel des protéines de capside, car il s’agissait du premier composé signalé à cibler les protéines de capside, ont déclaré les chercheurs.

Cela a permis d’élargir le domaine des inhibiteurs de la capside du VIH-1 pour chacun des 5 sites de liaison discutés.

Gilead Sciences et Merck ont ​​annoncé une combinaison thérapeutique prometteuse de GS-6207 et d’islatravir (EFdA; Merck), qui est un traitement thérapeutique à longue durée d’action qui cible les protéines de la capside et inverse la transcriptase, ont déclaré les enquêteurs.

Référence

McFadden WM, Snyder AA, Kirby KA et al. Rotten to the core : antiviraux ciblant le noyau de la capside du VIH-1. Rétrovirologie. 2021;18(1):41. doi:10.1186/s12977-021-00583-z