Les premiers succès de la thérapie cellulaire commencent à inverser la tendance du lupus

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  • Dans un domaine dominé par les anticorps et les petites molécules, deux approches basées sur la thérapie cellulaire sont sous le feu des projecteurs pour avoir montré des signes précoces d’efficacité dans le traitement du lupus.

    En septembre, un groupe de l’Université Friedrich Alexander d’Erlangen-Nuremberg a rapporté que cinq patients atteints de lupus avaient obtenu une rémission après qu’une perfusion de cellules T-réceptrices d’antigène chimériques (CAR) autologues ait entraîné une déplétion profonde des cellules B. Les cinq patients ont obtenu une rémission après trois mois.

    Quelques mois plus tôt, une étude de phase I de l’Université médicale de Caroline du Sud a rapporté cinq patients sur six atteints de lupus ont obtenu des réponses selon le Systemic Lupus Erythematosus Responder Index (SRI), après avoir reçu une perfusion de cellules stromales mésenchymateuses (MSC). Le signal de phase I a déclenché le lancement de l’étude multicentrique de phase II MiSLE contrôlée par placebo, financée par la Lupus Foundation et les National Institutes of Health des États-Unis. Le Dr Gary Gilkeson, chercheur principal de l’essai, affirme que l’étude est aux deux tiers de la fin de l’inscription et devrait se terminer dans les 12 prochains mois.

    De tels développements, y compris une approbation en 2021 de d’AstraZeneca Saphnelo (anifrolumab), incité The Lancet Rhumatologie poser que 2022 pourrait être une «année record» pour la condition.

    MSC et CAR-T pour le lupus

    En août 2021, Saphnelo, un anticorps récepteur de l’interféron de type 1, est devenu le premier traitement contre le lupus à être approuvé depuis GSK Benlyta (belimumab) a remporté un feu vert réglementaire en 2011. Selon les récents résultats d’AstraZeneca au troisième trimestre, Saphnelo a rapporté 69 millions de dollars à ce jour cette année.

    Dans le lupus, le système immunitaire du corps commence à attaquer ses propres cellules. Les patients connaissent des poussées ou des périodes où leur maladie est à son apogée et les traitements disponibles sont conçus pour maintenir les patients en rémission le plus longtemps possible. Saphnelo est également étudié dans le cadre d’un essai de phase III sur la néphrite lupique, où le système immunitaire d’une personne cible les reins, entraînant éventuellement une insuffisance rénale.

    Plusieurs autres thérapies expérimentales devraient avoir des mises à jour matérielles en 2023. Biographie des orphelins suédois L’étude de phase II/III pour le lupus érythémateux disséminé, la forme la plus courante de lupus, avec son propre inhibiteur de l’IFN-gamma devrait être lue au premier semestre de l’année prochaine. Eli Lily étudie un conjugué IL-2 induisant des lymphocytes T en collaboration avec Nektar Thérapeutique dans une étude de phase II dont les résultats sont attendus à peu près au même moment.

    Outre les anticorps monoclonaux et les petites molécules, les chercheurs s’intéressent depuis longtemps à l’exploration des thérapies cellulaires pour les maladies auto-immunes. Cependant, l’hétérogénéité de la maladie a limité la compréhension du domaine du lupus, et les exigences réglementaires pour la fabrication et le développement de thérapies cellulaires se sont avérées être un obstacle.

    “[The] principal, le principal problème est qu’il n’y a pas beaucoup de sites aux États-Unis où les MSC peuvent être produits en quantités suffisantes dans des laboratoires certifiés par la FDA », explique Gilkeson. Il n’y a qu’une poignée d’institutions capables de fabriquer ces cellules, et obtenir un soutien réglementaire pour cela est également un défi, ajoute-t-il. La fabrication de thérapies cellulaires dans les établissements universitaires a été une tâche ardue aux États-Unis, tandis que l’environnement de financement et de réglementation dans d’autres pays comme la Chine s’est épanoui. L’idée de l’étude de phase I MSC est également venue d’un essai similaire mené à Nanjing, en Chine, qui a eu des résultats encourageants.

    MUSC travaille actuellement avec deux sociétés de biotechnologie pour développer davantage les MSC pour traiter le lupus, mais Gilkeson affirme que le soutien de l’industrie pour les MSC a été un obstacle puisque la modalité n’a pas été brevetée.

    Les thérapies CAR-T ont été particulièrement efficaces dans le traitement de certains types de leucémie et progressent également dans d’autres hémopathies malignes. Les thérapies CAR-T pour des affections telles que le lupus continuent de sembler prometteuses, mais leur sécurité est préoccupante, déclare Gilkeson. Afin de recevoir des CAR-T, les patients doivent subir une procédure appelée lymphodéplétion, qui peut rendre leur système immunitaire sensible aux infections. Gilkeson considérait l’approche CAR-T comme une option potentielle pour les patients une fois qu’ils avaient épuisé les autres traitements afin d’avoir un profil risque-bénéfice approprié. Dans le rapport de cinq patients, un léger syndrome de libération de cytokines, un effet secondaire courant avec les CAR-T, a été observé, mais le traitement a été considéré comme bien toléré.

    L’étude de phase I a indiqué que les MSC sont sûrs et pourraient donc être utilisés dès le départ, a déclaré Gilkeson. Aucun événement indésirable de grade 3 ou supérieur n’a été signalé dans l’étude, et les effets secondaires de grade inférieur les plus courants étaient les nausées, la tachycardie et les bouffées vasomotrices possibles. Les MSC seraient également moins coûteux que certains produits biologiques comme Saphnelo ou Benlysta. Pourtant, les deux types de thérapies cellulaires ne sont pas vraiment comparables à l’heure actuelle, à part le fait qu’elles sont prometteuses et méritent une enquête plus approfondie, dit-il.

    L’étude MUSC incluait des patients de différentes ethnies ; deux Hispaniques, deux Noirs et trois Caucasiens. Cela reste essentiel, car le lupus affecte de manière disproportionnée les personnes de certaines races et de certains sexes, comme les femmes afro-américaines.

    Le vent tourne et de nouvelles choses arrivent, dit Gilkeson. “Cela a beaucoup à voir avec la recherche fondamentale en cours sur les facteurs clés du développement du lupus et l’espoir est d’avoir une thérapie personnalisée pour la voie clé chez un individu particulier à l’avenir.”

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