Les composés non opioïdes atténuent la douleur sans sédation

Selon une nouvelle étude menée par des chercheurs de l’UC San Francisco, un ensemble de molécules nouvellement identifiées atténue la douleur chez la souris tout en évitant l’effet sédatif qui limite l’utilisation des opiacés. Les molécules agissent sur le même récepteur que la clonidine et la dexmédétomidine – des médicaments couramment utilisés dans les hôpitaux comme sédatifs – mais n’ont aucun lien chimique avec elles et peuvent ne pas créer de dépendance.

La clonidine et la dexmédétomidine sont également des analgésiques efficaces, mais tellement sédatifs qu’elles sont rarement utilisées pour soulager la douleur en dehors de l’hôpital.

“Nous avons montré qu’il est possible de séparer les effets analgésiques et sédatifs liés à ce récepteur, a déclaré Brian Shoichet, PhD, professeur à l’École de pharmacie, et l’un des quatre auteurs principaux de l’étude, qui paraît le 30 septembre 2022. , numéro de Science.”Cela en fait une cible très prometteuse pour le développement de médicaments.”

La recherche fait partie d’une subvention de cinq ans de la Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA), et a commencé peu de temps avant la pandémie de COVID-19, dans le but de trouver des analgésiques efficaces qui peuvent être utilisés ensemble ou en conjonction avec des opioïdes.

Le travail rassemble des chercheurs de diverses disciplines; Les co-auteurs de Shoichet incluent la chaire d’anatomie de l’UCSF Allan Basbaum, PhD, le chimiste Peter Gmeiner de l’Université Freidrichs Alexander en Allemagne, le biologiste structural Yang Du, PhD, de l’Université chinoise de Hong Kong, et le biologiste moléculaire Michel Bouvier, PhD, de l’Université de Montréal.

“Ensemble, nous avons pu passer du niveau le plus fondamental à l’identification de nouvelles molécules qui pourraient être pertinentes, puis à la démonstration qu’en fait, elles sont pertinentes”, a déclaré Basbaum. “Cela n’arrive pas très souvent.”

6 molécules sur 300 millions

Shoichet a été encouragé à rechercher des substances qui activeraient ce récepteur adrénergique, appelé alpha2a, par Basbaum, qui l’avait étudié dans son laboratoire et a montré qu’il est lié au soulagement de la douleur.

Pour commencer la recherche de molécules qui se lieraient fermement au récepteur, Shoichet a passé au peigne fin une bibliothèque virtuelle de plus de 300 millions de molécules, éliminant celles qui étaient trop volumineuses pour le petit récepteur. Les milliers restants ont été virtuellement « ancrés », un par un, sur un modèle informatique du récepteur.

Grâce à une série de tests, Shoichet a réduit le champ de 48 candidats initiaux à six, en fonction de la façon dont ils se sont liés au récepteur dans des cellules humaines et de souris en culture. Chacun des six derniers a été testé sur trois modèles de souris différents pour la douleur aiguë et chronique, et a réussi à soulager la douleur dans les trois cas.

Les molécules analgésiques, qui appartenaient à des familles chimiquement différentes, sont également entièrement nouvelles. Aucun d’entre eux n’avait été synthétisé auparavant.

Alors que les médicaments plus anciens, comme la dexmédétomidine, activent un large spectre de voies neuronales, les nouvelles molécules ne déclenchent qu’un sous-ensemble sélectif de celles-ci, a déclaré Shoichet. Les molécules se concentrent également dans le cerveau et se lient étroitement au récepteur, ce qui en fait de bons candidats pour un développement ultérieur.

Espoir pour 1 Américain sur 5

Basbaum prévient qu’il faudra peut-être plusieurs années de recherche avant que l’un des composés puisse être testé dans des essais cliniques. Les chercheurs ne comprennent pas encore les effets secondaires possibles des nouvelles molécules et s’il pourrait y avoir des conséquences involontaires d’une utilisation à long terme.

Il pense cependant qu’il est peu probable que le composé crée une dépendance. “La toxicomanie se produit lorsque la drogue génère une récompense, dont nous n’avons vu aucune preuve”, a-t-il déclaré.

Alors que les opioïdes aident clairement les patients souffrant de douleurs liées à une chirurgie ou à un cancer, Basbaum a noté que la majorité des 50 millions d’Américains souffrant de douleurs chroniques souffrent d’autres affections, telles que des blessures au dos, des douleurs articulaires et des maladies inflammatoires, qui ne sont souvent pas soulagées par les médicaments. De nouveaux analgésiques pourraient complètement changer les perspectives de ces patients.

“Si nous pouvions créer un médicament qui fonctionne en combinaison avec une dose beaucoup plus faible d’opiacés, ce serait le rêve”, a-t-il déclaré. “Le besoin pour cela est énorme.”

Elissa A Fink, Jun Xu, Harald Hübner, Joao M Braz, Philipp Seemann, Charlotte AvetVeronica Craik, Dorothee Weikert, Maximilian F Schmidt, Chase M Webb, Nataliya A Tolmachova, Yurii S Moroz, Ping Huang, Chakrapani Kalyanaraman, Stefan Gahbauer, Geng ChenZheng Liu, Matthew P Jacobson, John J Irwin, Michel Bouvier, Yang Du, Brian K Shoichet, Allan I Basbaum, Peter Gmeiner.
Découverte basée sur la structure d’analgésiques non opioïdes agissant via le récepteur α2A-adrénergique.
Science, Vol 377, Numéro 6614, 2022. doi : 10.1126/science.abn7065