Le programme de thérapie génique Fabry de 4D Molecular suspendu cliniquement par la FDA

4D Molecular Therapeutics (4DMT), la société de biotechnologie basée en Californie qui se concentre sur le développement de thérapies géniques pour les maladies rares et à grande échelle, a demandé à la FDA de mettre un terme clinique à son programme de thérapie génique de la maladie de Fabry (FD) (4D-310). 4DMT avait interrompu le recrutement des patients dans deux de ses essais pour le 4D-310 le mois dernier à la suite d’un événement indésirable important au cours duquel trois patients ont eu des problèmes rénaux ; cependant, ceux-ci ont été traités et résolus en quatre semaines.

4DMT a déclaré qu’elle examinera les 12 mois de données de l’essai de phase I/II sur six patients au second semestre 2023, la suspension clinique ne devant pas avoir d’impact supplémentaire sur les plans de phase III de la société. En outre, 4DMT et la FDA se sont mis d’accord sur les critères d’évaluation d’un essai pivot du 4D-310 désigné par voie rapide, avec l’étude potentielle testant deux critères d’évaluation principaux qui étudieraient les modifications de l’exercice cardiopulmonaire à 12 et 24 mois avec un questionnaire de qualité de vie.

4DMT crée une thérapie génique utilisant un vecteur viral adéno-associé (AAV) et il y a actuellement la concurrence de plusieurs thérapies à un stade précoce à l’essai, telles que Sangamo Therapeutics La thérapie génique Fabry qui est actuellement en phase III, qui utilise également l’AAV, et en novembre 2022 a signalé qu’elle progressait vers des plans de stade avancé. Des données cliniques antérieures ont également démontré que la thérapie Fabry de Sangamo, ST-920, produit une augmentation plus élevée de l’α-galactosidase A plasmatique (α-GAL A) que les autres thérapies géniques concurrentes. Avec les perspectives actuelles du marché, 4DMT et Sangamo sont les principaux développeurs dans le domaine de la maladie de Fabry, et GlobalData prédit que la thérapie de Sangamo obtiendra probablement l’approbation et une part de marché importante avant la thérapie de 4DMT en raison de l’arrêt clinique de la FDA.

Le schéma thérapeutique actuel de la DF implique une thérapie enzymatique de remplacement (ERT), bien que celle-ci puisse avoir une efficacité médiocre pour de nombreux patients et ne soit pas en mesure de traiter la détérioration à long terme des principaux organes. Dans la DF, en raison de la présence d’une forme mutée de l’enzyme α-GAL A, le substrat enzymatique globotriaosylcéramide (Gb3) s’accumule, entraînant des complications rénales, cardiaques et cérébrovasculaires. Cela offre une opportunité significative pour le développement d’une thérapie génique qui peut conduire à la production d’une enzyme α-GAL A corrigée et améliorer la qualité de vie des patients atteints de FD avec une thérapie efficace à long terme. L’essai 4DMT, cependant, présente les défis et les obstacles au développement de la thérapie génique, car des événements indésirables importants se produisent encore dans les thérapies à un stade avancé, ce qui peut constituer un obstacle au développement de nouvelles thérapies géniques à long terme.

Dans l’essai 4D-310, les premières données ont mis en évidence trois cas de syndrome hémolytique et urémique atypique, des caillots sanguins dans les vaisseaux sanguins du rein, chez les six patients, l’un des événements étant une toxicité dose-limitante de grade 4, une maladie potentiellement mortelle événement indésirable. Ce revers pour 4DMT, bien que minimisé par la société à court terme, conduira probablement à Thérapeutique Sangamo devenir la principale thérapie génique FD dans le pipeline. Fabry est une maladie de surcharge lyosomale avec deux thérapies de stade avancé et plusieurs thérapies de stade précoce en cours de développement (FLT-190 de Freeline et Amicus ATGTX-701), et devrait devenir un marché de plus en plus concurrentiel à mesure que les thérapies géniques pour la maladie recevront l’approbation de la FDA d’ici 2030. La FD deviendra probablement une maladie qui peut être traitée par thérapie génique ; cependant, des obstacles à l’accès subsistent avec des essais de stade avancé à terminer, suivis de problèmes probables concernant les prix, la couverture d’assurance et le remboursement sur les principaux marchés d’Europe et des États-Unis.