La simulation démontre l’efficacité potentielle du dosage de précision basé sur un modèle pour l’héparine

Les anticoagulants sont une cause de plus en plus fréquente d’événements indésirables liés aux médicaments (EIM). Des études récentes montrent que les anticoagulants ont dépassé les antibiotiques en tant que principale source de visites aux urgences pour les EIM aux États-Unis il y a près de dix ans. Les données jusqu’en 2019 montrent que les anticoagulants étaient responsables de 21,5 % des visites aux urgences pour les EIM, les antibiotiques occupant un tiers éloigné à 12,8 %.¹

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Les effets indésirables liés aux anticoagulants, tels que l’héparine non fractionnée, l’héparine de bas poids moléculaire et la warfarine, comprennent des saignements excessifs et une thrombose, qui peuvent tous deux être mortels. Une étude de 5 ans au Brigham and Women’s Hospital (BWH) de Boston a montré que 11 % des patients atteints d’un EIM associé à l’anticoagulation sont décédés dans les 30 jours.² Les patients âgés et cardiaques, en particulier, présentent un risque élevé d’effets indésirables liés aux anticoagulants.

L’étude BWH a également montré une durée médiane de séjour de 13 jours pour les patients qui ont subi des ADE et un coût moyen total d’hospitalisation par ADE de 58 991 $, soit près du double du coût déclaré de 29 851 $ avant l’ADE, la plupart des dépenses post-ADE étant attribuables à les frais de soins infirmiers et de pharmacie.

La prise de conscience croissante dans les soins de santé des défis associés au dosage approprié des anticoagulants tels que l’héparine a inspiré le domaine émergent de la gestion de l’anticoagulation, dirigé par le Forum sur l’anticoagulation. L’objectif des programmes de gestion de l’anticoagulation est de développer des initiatives pour optimiser les résultats de santé liés à l’anticoagulation et minimiser les effets indésirables évitables.³

Bien que la gestion de l’anticoagulation en soit à ses débuts par rapport à la gestion des antimicrobiens – un domaine dont les racines remontent au milieu des années 1990 -, elle prend de l’ampleur. La gestion de l’anticoagulation est activement soutenue par le département américain de la santé et des services sociaux,⁴ la FDA,⁵ et le Forum national de la qualité.⁶ Et au moins 8 grands hôpitaux et centres médicaux américains ont mis en place des programmes de gestion de l’anticoagulation.³

Le défi de la gestion de l’héparine

L’héparine est utilisée pour prévenir ou inhiber le développement et la croissance de caillots sanguins chez les patients atteints de certaines conditions médicales ou les patients subissant des procédures médicales à haut risque. Malheureusement, malgré les progrès réalisés dans le dosage et la surveillance de l’héparine thérapeutique, il est difficile de déterminer le bon dosage pour un patient spécifique car les individus traitent l’héparine à leur propre rythme en fonction de la taille corporelle, de la composition sanguine et de l’état pathologique sous-jacent. Les directives de dosage standardisées échouent chez une proportion de patients, ce qui introduit un risque.

Lorsque les taux d’héparine sont inférieurs à la plage cible pour un patient, le résultat peut être une aggravation de la formation de caillots, avec un potentiel de défaillance d’organe embolique ou d’accident vasculaire cérébral embolique et de décès. Si les taux d’héparine dépassent la plage cible, des saignements majeurs peuvent survenir, déclenchant potentiellement un accident vasculaire cérébral hémorragique, une défaillance d’organe et la mort. Ainsi, il est essentiel que le personnel clinique surveille de près l’effet de l’héparine sur un patient.

Les 2 mesures les plus courantes de l’activité de l’héparine sont les tests de laboratoire anti-facteur Xa (anti-Xa) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT). Chacun de ces problèmes présente parce que la logistique de l’échantillonnage des valeurs d’héparine au bon moment crée des défis pour les infirmières, dont les horaires sont déjà surchargés. Si les prélèvements d’échantillons ne sont pas chronométrés correctement, ils doivent être jetés, ce qui gaspille les ressources hospitalières. Pire encore, des tests d’héparine mal chronométrés pourraient être mal interprétés, ce qui pourrait entraîner des décisions de dosage erronées qui augmentent le risque pour le patient.

Dosage de précision basé sur le modèle

Le dosage de précision basé sur un modèle (MIPD) s’est avéré cliniquement bénéfique pour obtenir une exposition thérapeutique aux médicaments et réduire le besoin d’ajustement posologique avec plusieurs médicaments. Il a été démontré que la MIPD fonctionne particulièrement bien avec la gestion de la vancomycine.⁷ Il y a eu peu de recherches, cependant, sur l’application de la MIPD au dosage de l’héparine non fractionnée.

Mais il existe des similitudes entre l’héparine et la vancomycine qui indiquent que la MIPD est prometteuse dans les cas d’utilisation de l’héparine. La vancomycine et l’héparine ont :

• Un index thérapeutique étroit.
• Risque élevé associé à l’échec (pour la vancomycine, les risques pour les patients sont les lésions rénales aiguës et la néphrotoxicité ; les risques graves pour l’héparine sont la thrombose, la coagulation ou le saignement).
• Forte variabilité interpatient parmi les facteurs spécifiques au patient qui ont un impact sur la façon dont le médicament doit être dosé.

De plus, l’héparine et la vancomycine sont utilisées sur une population de patients diversifiée, n’ont pas de dosage « standard » largement accepté pour tous les patients et ont des moyens validés pour mesurer l’exposition. Cependant, il existe également des défis distincts associés à l’héparine que les solutions logicielles ou basées sur MIPD devront prendre en compte.

Par exemple:

• transition vers et à partir d’agents antithrombotiques oraux (p. ex., AOD)
• l’utilisation de tests multiples pour mesurer l’effet thérapeutique (anti-Xa, aPTT)

De manière prometteuse, les méthodes basées sur des modèles sont bien adaptées pour traiter ces deux problèmes. Par exemple, un modèle pourrait considérer l’action de plusieurs médicaments sur un paramètre tel que l’anti-Xa, facilitant le passage de médicaments ambulatoires à action prolongée à des médicaments hospitaliers à action rapide. Un modèle pourrait également décrire l’impact d’un ou plusieurs médicaments anticoagulants sur plus d’un critère d’évaluation, aidant les cliniciens à trouver un schéma thérapeutique susceptible d’atteindre des niveaux thérapeutiques d’anti-Xa et d’aPTT.

Recherche sur la simulation MIPD

Récemment, les scientifiques d’InsightRX ont mené une simulation pour déterminer si le MIPD pouvait être appliqué au dosage de l’héparine et donner des résultats similaires à la vancomycine. Plus précisément, les chercheurs ont cherché à déterminer si une stratégie MIPD pour le dosage initial permettrait d’atteindre des niveaux thérapeutiques anti-Xa plus fréquemment qu’un nomogramme de dosage hospitalier.

Les résultats de la simulation indiquent que l’utilisation de la MIPD pour sélectionner une dose initiale est plus susceptible d’amener un patient aux niveaux d’exposition aux médicaments cibles qu’un nomogramme de dosage hospitalier typique. Les conclusions de l’équipe de recherche ont été présentées lors de la 17e Conférence nationale sur l’anticoagulation en avril sous la forme d’une affiche intitulée « Atteinte de la cible anti-Xa et sélection de la dose : comparaison du dosage guidé par un modèle pharmacocinétique par rapport à la pratique institutionnelle. »

InsightRX a utilisé une étude de jumeau numérique avec une plage cible anti-Xa de 0,5 à 0,7 UI/mL. L’étude a utilisé un échantillon de 2000 patients adultes réels à partir d’une base de données de dosage de précision pour fournir des distributions de covariables réelles.

Les doses initiales ont ensuite été calculées à l’aide d’un nomogramme hospitalier typique ou à l’aide des paramètres du modèle pharmacocinétique de population pour sélectionner une dose susceptible d’entraîner des taux d’anti-Xa de 0,5 à 0,7 UI/mL. Pour le nomogramme, un nomogramme « forte dose » et un nomogramme « faible dose » ont été mis en œuvre, reflétant différentes indications cliniques.

Pour l’approche du modèle PK, 2 modèles pharmacocinétiques/pharmacodynamiques (PKPD) différents ont été utilisés : le modèle Delavenne et le modèle Brunet.^8,9 Ensuite, la réponse du patient à ces doses a été simulée par un échantillonnage aléatoire à partir de la distribution de la variabilité interindividuelle décrite par les deux modèles PKPD.

Résultats de la simulation MIPD

Le dosage initial utilisant le modèle Delavenne était dans la plage cible 54,7 % du temps, tandis que le dosage initial basé sur le modèle Brunet atteignait la plage cible 15,8 % du temps. Les deux modèles présentaient des taux plus élevés de succès pour amener les patients aux niveaux d’exposition cibles que le nomogramme hospitalier à faible dose (11,4 %) ou à dose élevée (0,0 %) sans nécessiter d’autres ajustements de dose.

Les résultats de la simulation indiquent que le dosage initial d’héparine à l’aide du MIPD est plus susceptible d’atteindre les valeurs cibles d’anti-Xa à l’état d’équilibre qu’un nomogramme hospitalier. Les schémas posologiques initiaux d’héparine utilisant un nomogramme hospitalier sont susceptibles de fournir une exposition suprathérapeutique.

Cette constatation est importante car un dosage initial plus précis de l’héparine réduira le nombre de patients dont les doses doivent être ajustées et minimisera la probabilité d’un EI qui pourrait mettre la vie en danger ou diminuer la vie d’un patient. InsightRX prévoit de valider les résultats de cette simulation à l’aide de données du monde réel.

Conclusion

Il est clair qu’un suivi thérapeutique est nécessaire pour optimiser les résultats des patients sous héparinothérapie. Bien qu’une étude plus approfondie de la pratique hospitalière et des données cliniques soit justifiée pour identifier le rôle du MIPD dans le traitement par l’héparine, la simulation InsightRX suggère que le logiciel de dosage de précision et le flux de travail qui ont été utilisés avec succès pour la vancomycine peuvent être appliqués au dosage de l’héparine.

Cela profitera aux patients et au personnel hospitalier surmené et pourrait entraîner une réduction des effets indésirables dangereux et coûteux associés à l’anticoagulation. Le MIPD pourrait bientôt faire pour l’héparine ce qu’il a fait pour la vancomycine.

Enfin, les recherches d’InsightRX sur le MIPD et le dosage de l’héparine pourraient faire passer le mouvement de gestion de l’anticoagulation à un niveau supérieur en fournissant des outils et un modèle de dosage qui peuvent être utilisés pour minimiser les ADE et obtenir de meilleurs résultats pour les patients traités avec de l’héparine plutôt que des doses calculées via des nomogrammes hospitaliers .

à propos des auteurs

Sirj Goswami, PhD, est PDG et co-fondateur d’InsightRX.

Jon Faldasz, PharmD, BCPS, est directeur principal de l’expérience produit et client pour InsightRX.

Jasmine Hughes, PhD, est directrice de la science des données pour InsightRX.

Les références

1. Burnett A, Rudd K, Triller D. Advancing anticoagulation stewardship: A call to action for stewardship from the US-based anticoagulation forum, Thrombosis Update. Sciences directes. Volume 9, 2022, 100125, ISSN 2666-5727. https://doi.org/10.1016/j.tru.2022.100125.

2. Piazza G, Nguyen TN, Cios D, Labreche M, Hohlfelder B, Fanikos J, Fiumara K, Goldhaber SZ. Événements indésirables liés à l’anticoagulation. Suis J Med. 2011 Dec;124(12):1136-42. doi : 10.1016/j.amjmed.2011.06.009. PMID : 22114827 ; PMCID : PMC3224344. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3224344/

3. Éducation et orientation. Forum sur l’anticoagulation. Page web. Disponible à https://aforum.org/web/education-stewardship.php. Consulté le 14 août 2023.

4. Plan d’action national pour la prévention des EIM. Disponible à: https://health.gov/about-odphp/previous-initiatives/national-ade-action-plan. 14 août 2023. https://health.gov/sites/default/files/2019-09/ADE-Action-Plan-Anticoagulants.pdf

5. FDA des États-Unis. Éléments de base du programme de gestion de l’anticoagulation. Disponible à: https://cacmap.fda.gov/media/132114/download. Consulté le 14 août 2023.

6. Le National Quality Forum (NQF) publie un manuel de gestion de l’anticoagulation pour aider à améliorer la sécurité des patients. Forum national de la qualité. Communiqué de presse. 24 août 2022. Consulté le 14 août 2023. https://www.qualityforum.org/News_And_Resources/Press_Releases/2022/National_Quality_Forum_(NQF)_Releases_Anticoagulation_Stewardship_Playbook_to_Help_Improve_Patient_Safety.aspx

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9. Brunet P, Simon N, Opris A, Faure V, Lorec-Penet AM, Portugal H, Dussol B, Berland Y. Pharmacodynamique de l’héparine non fractionnée pendant et après une séance d’hémodialyse. Suis J Kidney Dis. 2008 Mai;51(5):789-95. doi : 10.1053/j.ajkd.2007.12.040. PMID : 18436089.