Des chercheurs tirent parti de l’autodestruction cellulaire pour traiter les tumeurs cérébrales

Le glioblastome est le type de tumeur cérébrale le plus courant chez les adultes. La maladie est mortelle à 100 % et il n’existe aucun remède, ce qui en fait le type de cancer le plus agressif. Un pronostic aussi médiocre a motivé les chercheurs et les neurochirurgiens à comprendre la biologie des tumeurs dans le but de créer de meilleures thérapies.

Dominique Higgins, MD, PhD, professeur adjoint au Département de neurochirurgie, a répondu à l’appel. Higgins et une équipe de chercheurs de l’Université de Columbia ont découvert que les cellules tumorales du glioblastome sont particulièrement sensibles à la ferroptose – un type de mort cellulaire qui peut être déclenché en supprimant certains acides aminés de l’alimentation.

“Premièrement, nous avons constaté que lorsque nous enlevons certains acides aminés dans des modèles animaux, les cellules de glioblastome sont plus susceptibles de mourir par ferroptose”, a déclaré le Dr Higgins. “Deuxièmement, nous avons découvert que l’élimination de ces acides aminés rend nos médicaments beaucoup plus efficaces pour induire une ferroptose dans les cellules cancéreuses.”

Leurs découvertes ont été publiées dans Nature Communications.

La ferroptose est un type de “mort cellulaire programmée” dépendant du fer ou un processus biologique qui provoque l'”autodestruction” des cellules sur commande. Notre corps n’a pas besoin de tuer les cellules sauf en cas d’absolue nécessité, de sorte que le processus est étroitement contrôlé par certains mécanismes biologiques. Cependant, les chercheurs commencent seulement à comprendre le processus car la ferroptose n’a été reconnue qu’il y a une dizaine d’années.

“La découverte récente de la ferroptose ajoute à l’excitation de tout cela”, a déclaré Higgins, membre du UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center. “C’est vraiment un corps de recherche en croissance rapide, et nous constatons que c’est très important pour de nombreux processus biologiques, et pas seulement dans les cancers.”

Chaque cellule possède certaines caractéristiques de sécurité pour l’empêcher de traverser la ferroptose de manière imprévisible. Deux acides aminés, la cystéine et la méthionine, sont essentiels pour empêcher le processus de démarrer dans les cellules. Nous captons généralement ces acides aminés par le biais de notre alimentation.

Par conséquent, l’équipe de recherche de Higgins a décidé de concentrer ses efforts sur ces composants.

En privant les modèles animaux de cystéine et de méthionine par le biais d’un régime personnalisé, ils ont découvert que les cellules de glioblastome étaient beaucoup plus susceptibles de mourir par ferroptose. Ils ont également découvert que le régime alimentaire rendait leurs médicaments de chimiothérapie plus aptes à initier la mort cellulaire programmée, ce qui signifie que de très faibles doses pouvaient obtenir un effet plus puissant qu’auparavant. En fin de compte, les modèles animaux avaient amélioré leur survie après avoir suivi le régime.

“Maintenant, nous devons trouver un moyen d’éliminer ces composants par le biais des besoins alimentaires, tout en maintenant les besoins énergétiques qu’un patient peut avoir, en particulier un patient atteint de cancer, qui a des besoins différents de ceux du patient moyen”, a déclaré Higgins.

Ayant prouvé que le régime est efficace dans des modèles animaux, Higgins travaille avec des collègues de l’UNC Lineberger pour développer un essai clinique pour les patients atteints de glioblastome. Il prévoit de mettre les patients au régime avant la chirurgie pour comprendre comment cela affecte le corps et la tumeur. Une fois qu’il aura retiré la tumeur du cerveau, il l’analysera pour voir dans quelle mesure les tumeurs ont répondu au régime.

Ce type de régime s’est également révélé très efficace dans les sarcomes, les cancers du poumon et les cancers du pancréas, il y a donc de l’espoir que ce régime puisse être utilisé pour mettre un peu plus de poids derrière la chimiothérapie et/ou la chirurgie pour enlever les tumeurs dans tout le corps.

Higgins travaille également avec Shawn Hingtgen, PhD, professeur de pharmaco-ingénierie et de pharmacie moléculaire à l’UNC Eschelman School of Pharmacy et professeur agrégé au Département de neurochirurgie, pour étudier la réponse du cerveau au traitement dans un cadre plus naturel.

Hingtgen est le PI global de la subvention pour le projet Brainslice, un effort multi-institutionnel visant à tester des thérapies neurologiques à l’aide d’échantillons de tumeurs cultivés sur des tranches de tissu cérébral. Higgins a soutenu que c’est une meilleure façon d’étudier la réponse au traitement que de simplement l’observer dans un plat en plastique.

Le projet Brainslice n’est que l’un des nombreux outils de recherche différents que les chercheurs ont à portée de main ici à l’École de médecine de l’UNC.

“Nous avons beaucoup d’outils de recherche différents uniques à l’UNC, et c’est l’une des principales raisons pour lesquelles je voulais venir à l’UNC”, a déclaré Higgins, qui a rejoint l’UNC Neurosurgery à l’automne 2022. “Juste en termes de capacité pour étudier un problème clinique dans un modèle animal précis, c’est l’un des rares endroits du pays qui dispose d’une configuration établie pour le faire.”

Upadhyayula PS, Higgins DM, Mela A, Banu M, Dovas A, Zandkarimi F, Patel P, Mahajan A, Humala N, Nguyen TTT, Chaudhary KR, Liao L, Argenziano M, Sudhakar T, Sperring CP, Shapiro BL, Ahmed ER , Kinslow C, Ye LF, Siegelin MD, Cheng S, Soni R, Bruce JN, Stockwell BR, Canoll P.
La restriction alimentaire en cystéine et méthionine sensibilise les gliomes à la ferroptose et induit des altérations du métabolisme énergétique.
Nat Commun. 2 mars 2023;14(1):1187. est ce que je: 10.1038/s41467-023-36630-w