Malgré des avancées significatives en matière de traitement et d’accès à la thérapie, le virus de l’immunodéficience humaine reste un défi de santé mondial avec près de 40 millions de personnes touchées, sans vaccin ni remède. Le virus attaque les cellules immunitaires de la personne (cellules T auxiliaires, macrophages et cellules dendritiques) endommageant leur capacité à développer une réponse immunitaire. Sans traitement, la personne infectée devient plus sensible aux infections opportunistes et au cancer, et peut développer le syndrome d’immunodéficience acquise, le SIDA bien connu.
Bien que les infections annuelles à VIH aient diminué en raison de la généralisation des thérapies antirétrovirales, la tendance s’est considérablement ralentie depuis 2005, et on observe désormais une augmentation alarmante du nombre d’adultes nouvellement infectés dans certaines régions.
“Nous avons recherché la variation génétique humaine associée au contrôle spontané du VIH et identifié une nouvelle région du génome qui n’est variable que dans les populations d’ascendance africaine”, explique le professeur Jacques Fellay de la Faculté des sciences de la vie de l’EPFL. “Nous avons utilisé une combinaison d’approches informatiques et expérimentales pour explorer le mécanisme biologique derrière l’association génétique et fournir des preuves que le gène CHD1L agit pour limiter la réplication du VIH dans un sous-ensemble de globules blancs.”
La voie vers les thérapies implique la recherche fondamentale, y compris des études sur la relation entre le génome humain et la progression de l’infection par le VIH, qui peuvent révéler d’éventuelles cibles thérapeutiques.
Ces études d’association à l’échelle du génome, ou GWAS, analysent le génome entier d’un grand nombre d’individus pour identifier les variantes génétiques associées à un résultat clinique, comme la capacité à contrôler naturellement la réplication virale.
Mesurer le contrôle de la réplication du VIH : pas assez dans les populations africaines
Le degré d’infection virale est mesuré par la “charge virale de consigne” (spVL) du virus, qui fait référence au niveau relativement stable de réplication du VIH dans l’organisme après la phase initiale et aiguë de l’infection chez les individus non traités.
Déterminant essentiel de la progression et de la transmissibilité de l’infection par le VIH, le spVL est exprimé en nombre de copies virales par millilitre de plasma. Le spVL du VIH varie considérablement dans la population infectée, en fonction de la capacité du système immunitaire de chaque individu à contrôler la réplication virale sans médicaments antirétroviraux.
Bien qu’il y ait eu de grandes études sur le contrôle du spVL dans les populations d’origine européenne, beaucoup moins a été fait dans les populations d’ascendance africaine, qui sont encore considérablement sous-représentées dans les études génomiques humaines. Il s’agit à la fois d’un problème important compte tenu de la charge disproportionnée du VIH en Afrique et d’une occasion manquée compte tenu de la grande diversité du génome parmi les personnes d’ascendance africaine, qui favorise une forte probabilité de découvertes génétiques.
Un gène clé pour la résistance à la réplication du VIH chez les personnes d’ascendance africaine
Pour remédier à cette disparité, une grande collaboration internationale de scientifiques et de cliniciens a maintenant effectué une GWAS à grande échelle en utilisant des données provenant de diverses populations d’ascendance africaine. Au total, les scientifiques ont analysé les génomes de 3 879 personnes vivant avec le VIH-1. À l’aide d’analyses informatiques et de techniques de cartographie fine, ils ont identifié une nouvelle région du génome qui montre une forte association avec le contrôle du spVL.
L’étude a été codirigée par Jacques Fellay de l’EPFL, Paul McLaren du Laboratoire national de microbiologie de l’Agence de la santé publique du Canada et Manjinder Sandhu de l’Imperial College de Londres. Il est maintenant publié dans Nature.
Cette région correspond à un gène appelé CHD1L (pour « Chromodomain Helicase DNA Binding Protein 1 Like »), qui code pour une protéine qui aide l’ADN à se dérouler après qu’il a été endommagé, permettant ainsi sa réparation. Mais dans cette étude, le gène CHD1L a montré une variation génétique spécifique aux populations d’ascendance africaine, et qui était liée au contrôle spontané du type de VIH le plus courant et le plus virulent, appelé VIH-1.
Après avoir identifié CHD1L comme un modulateur potentiel de l’infection par le VIH-1, les chercheurs ont exploré le mécanisme biologique derrière l’association génétique et déterminé que CHD1L joue un rôle dans la limitation de la réplication du VIH dans un sous-ensemble de globules blancs.
La découverte du rôle de CHD1L dans la limitation de la réplication du VIH pourrait conduire à de meilleures options de traitement pour les personnes infectées. “Nos découvertes donnent un aperçu des cibles thérapeutiques potentielles, qui sont nécessaires pour poursuivre la lutte contre le VIH-1”, déclare Fellay. “De plus, nos résultats soulignent l’importance d’effectuer des études génomiques dans diverses populations ancestrales pour mieux répondre à leurs besoins médicaux spécifiques et aux inégalités en matière de santé mondiale.”
Paul J. McLaren, Immacolata Porreca, Gennaro Iaconis, Hoi P. Mok, Subhankar Mukhopadhyay, Emre Karakoc, Sara Cristinelli, Cristina Pomilla, István Bartha, Christian W. Thorball, Riley H. Tough, Paolo Angelino, Cher S. Kiar, Tommy Carstensen, Segun Fatumo, Tarryn Porter, Isobel Jarvis, William C Skarnes, Andrew Bassett, Marianne K. DeGorter, Mohana PS Moorthy, Jeffrey F. Tuff, Eun-young Kim, Miriam Walter, Lacy M Simons, Arman Bashirova, Susan Buchbinder, Mary Carrington, Andrea Cossarizza, Andrea De Luca, James J. Goedert, David B. Goldstein, David W. Haas, Joshua T. Herbeck, Eric O. Johnson, Pontiano Kaleebu, William Kilembe, Gregory D. Kirk, Neeltje A. Kootstra , Alex H. Kral, Olivier Lambotte, Ma Luo, Simon Mallal, Javier Martinez-Picado, Laurence Meyer, José M. Miro, Pravi Moodley, Ayesha A. Motala, James I. Mullins, Niels Obel, Fraser Pirie, Francis A. Plummer, Guido Poli, Matthew A. Price, Andri Rauch, Ioannis Theodorou, Alexandra Trkola, Bruce D. Walker, Cheryl A. Winkler, Jean-François Zagury, Stephen B. Montgomery, Angela Ciuffi, Judd F. Hultquist, Steven M. Wolinsky, Gordon Dougan, Andrew ML Lever, Deepti Gurdasani, Harriet Groom, Manjinder S. Sandhu, Jacques Fellay.
La variation génétique humaine spécifique à l’Afrique proche de CHD1L est associée à la charge de VIH-1.
Nature 02 août 2023. doi: 10.1038/s41586-023-06370-4
