Une nouvelle étude examine le «talon d’Achille» des tumeurs cancéreuses

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  • Des chercheurs de la faculté de médecine de l’Université de la Colombie-Britannique et du BC Cancer Research Institute ont découvert une faiblesse dans une enzyme clé sur laquelle les cellules cancéreuses tumorales solides s’appuient pour s’adapter et survivre lorsque les niveaux d’oxygène sont faibles.

    Les résultats, publiés aujourd’hui dans Science Advances, aideront les chercheurs à développer de nouvelles stratégies de traitement pour limiter la progression des tumeurs cancéreuses solides, qui représentent la majorité des types de tumeurs qui surviennent dans le corps.

    Les tumeurs solides dépendent de l’apport sanguin pour fournir de l’oxygène et des nutriments pour les aider à se développer. À mesure que les tumeurs progressent, ces vaisseaux sanguins sont incapables de fournir de l’oxygène et des nutriments à chaque partie de la tumeur, ce qui entraîne des zones de faible teneur en oxygène. Au fil du temps, cet environnement pauvre en oxygène entraîne une accumulation d’acide à l’intérieur des cellules tumorales.

    Pour surmonter ce stress, les cellules s’adaptent en libérant des enzymes qui neutralisent les conditions acides de leur environnement, permettant aux cellules non seulement de survivre, mais finalement de devenir une forme de tumeur plus agressive capable de se propager à d’autres organes. L’une de ces enzymes est appelée Anhydrase Carbonique IX (CAIX).

    “Les cellules cancéreuses dépendent de l’enzyme CAIX pour survivre, ce qui en fait finalement leur” talon d’Achille “. En inhibant son activité, nous pouvons empêcher efficacement la croissance des cellules », explique l’auteur principal de l’étude, le Dr Shoukat Dedhar, professeur au département de biochimie et de biologie moléculaire de la faculté de médecine de l’UBC et scientifique distingué à BC Cancer.

    Le Dr Dedhar et ses collègues ont précédemment identifié un composé unique, connu sous le nom de SLC-0111 – actuellement en cours d’évaluation dans les essais cliniques de phase 1 – comme un puissant inhibiteur de l’enzyme CAIX. Alors que des modèles précliniques de cancers du sein, du pancréas et du cerveau ont démontré l’efficacité de ce composé dans la suppression de la croissance et de la propagation des tumeurs, d’autres propriétés cellulaires diminuent son efficacité.

    Dans cette étude, l’équipe de recherche, qui comprenait le Dr Shawn Chafe, chercheur associé au laboratoire du Dr Dedhar, ainsi que le Dr Franco Vizeacoumar et ses collègues de l’Université de la Saskatchewan, a entrepris d’examiner ces propriétés cellulaires et d’identifier d’autres faiblesses de l’enzyme CAIX à l’aide d’un outil puissant connu sous le nom de criblage létal synthétique à l’échelle du génome. Cet outil examine la génétique d’une cellule cancéreuse et supprime systématiquement un gène à la fois pour déterminer si une cellule cancéreuse peut être tuée en éliminant l’enzyme CAIX avec un autre gène spécifique.

    Selon le Dr Dedhar, les résultats de leur examen étaient surprenants et indiquent un rôle inattendu des protéines et des processus qui contrôlent une forme de mort cellulaire appelée ferroptose. Cette forme de mort cellulaire se produit lorsque le fer s’accumule et affaiblit le métabolisme de la tumeur et les membranes cellulaires.

    « Nous savons maintenant que l’enzyme CAIX empêche les cellules cancéreuses de mourir à la suite de la ferroptose », explique le Dr Dedhar. “La combinaison d’inhibiteurs de CAIX, y compris SLC-0111, avec des composés connus pour provoquer la ferroptose entraîne une mort cellulaire catastrophique et affaiblit la croissance tumorale.”

    Il y a actuellement un grand effort international en cours pour identifier les médicaments qui peuvent induire la ferroptose. Cette étude est une avancée majeure dans cette quête.

    Shawn C Chafe, Frederick S Vizeacoumar, Geetha Venkateswaran, Oksana Nemirovsky, Shannon Awrey, Wells S Brown, Paul C McDonald, Fabrizio Carta, Andrew Metcalfe, Joanna M Karasinska, Ling Huang, Senthil K Muthuswamy, David F Schaeffer, Daniel J Renouf, Claudiu T Supuran, Franco J Vizeacoumar, Shoukat Dedhar.
    L’écran létal synthétique à l’échelle du génome dévoile le nouvel axe CAIX-NFS1/xCT en tant que vulnérabilité ciblable dans les tumeurs solides hypoxiques.
    Avancées scientifiques, 2021. doi : 10.1126/sciadv.abj0364

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