Un traitement antiviral clé pour COVID-19 toujours efficace malgré les craintes de résistance

Un médicament antiviral utilisé pour traiter le SRAS-CoV-2 reste efficace contre les nouvelles variantes du virus en évolution, selon les chercheurs de Rutgers.

L’étude, publiée dans la revue Cell Research, est l’une des premières à explorer toute l’étendue des mutations du SRAS-CoV-2.

Les chercheurs ont conclu que le médicament antiviral Pfizer Paxlovid annule toujours le COVID en bloquant la machinerie cellulaire d’une protéine clé, connue sous le nom de “protéase principale” ou Mpro, impliquée dans la réplication du virus.

Alors que la variante Omicron de COVID se propage rapidement dans le monde, avec de graves épidémies récentes en Asie, les autorités ont observé si le virus évoluait en “résistance”, évitant les défenses fournies par les médicaments actuels. Avec seulement quelques médicaments disponibles pour traiter le COVID, les médecins comptent sur des traitements comme Paxlovid pour endiguer la propagation.

Mais l’étude de Rutgers a également donné un avertissement – les scientifiques ont découvert grâce à l’analyse génétique que le virus commence à évoluer de manière à produire des souches qui peuvent échapper aux traitements actuels.

“Il y a de l’espoir, du moins pour le moment”, a déclaré l’auteur de l’étude Jun Wang, professeur agrégé au Département de chimie médicinale de la Rutgers Ernest Mario School of Pharmacy. “À ce stade, Omicron est encore suffisamment nouveau pour que les traitements fonctionnent toujours. Mais à mesure que de plus en plus de personnes prennent Paxlovid, nous nous attendons à ce que la résistance aux médicaments émerge.”

Les scientifiques ont accédé à une base de données publique connue sous le nom de GISAID, étudiant les séquences Mpro de toutes les souches de COVID détectées jusqu’à présent. La protéine est au cœur de la reproduction du virus et la cible de l’antiviral Paxlovid.

En comparant des souches plus récentes avec des souches antérieures collectées par des médecins du monde entier, les scientifiques ont recherché des mutations dans les séquences génétiques de Mpro qui se produisent lorsqu’un virus se réplique. Les mutations peuvent conduire à de nouvelles structures possibles de Mpro, qui sont généralement corrélées à la résistance aux médicaments.

“Nous voulions déterminer s’il y avait une mutation dans la protéase qui est un” drapeau rouge “”, a déclaré Wang. “Nous l’avons fait parce que, d’une manière générale, comme nous l’avons vu dans le passé, ce serait le premier signe du développement de la résistance.”

Les chercheurs ont trouvé les 25 nouvelles mutations les plus courantes dans la principale protéase de nombreuses souches d’Omicron, une découverte que Wang a qualifiée de “préoccupante”, la plus courante étant appelée P132H. Lorsqu’ils ont testé Paxlovid contre le Mpro avec la mutation P132H, l’antiviral est resté efficace. Cela a été confirmé par la cristallographie aux rayons X, montrant que le P132H ne modifiait pas la structure Mpro de manière significative.

“Bien que cette mutation ne provoque pas de résistance aux médicaments contre Paxlovid, cela implique que le virus peut encore évoluer pour créer des mutations supplémentaires susceptibles de provoquer une résistance aux médicaments”, a déclaré Wang. “Lorsqu’un médicament devient largement utilisé, ce n’est qu’une question de temps avant qu’une résistance n’apparaisse.”

Le laboratoire de Wang travaille au développement de nouveaux antiviraux contre le COVID en ciblant le Mpro et une autre protéine clé connue sous le nom de protéase de type papaïne. La meilleure approche, a-t-il dit, est d’employer une stratégie qui a très bien réussi avec le traitement du VIH/SIDA et du VHC – créer un “cocktail” contenant plusieurs antiviraux pour contrecarrer la résistance.

“L’idée”, a déclaré Wang, “est d’avoir toujours une longueur d’avance sur le virus”.

Sacco, MD, Hu, Y., Gongora, MV et al.
La mutation P132H dans la protéase principale d’Omicron SARS-CoV-2 diminue la stabilité thermique sans compromettre la catalyse ou l’inhibition des médicaments à petites molécules.
Cell Res, 2022. doi : 10.1038/s41422-022-00640-y