Un nouvel anticorps puissant neutralise toutes les variantes connues du SRAS-CoV-2

Au fur et à mesure que le SRAS-CoV-2 a évolué et muté, les anticorps thérapeutiques qui fonctionnaient au début de la pandémie sont devenus moins efficaces, et de nouvelles variantes, en particulier Omicron, ont développé des moyens d’échapper aux anticorps que nous fabriquons en réponse aux vaccins. Un nouvel anticorps largement neutralisant développé au Boston Children’s Hospital pourrait potentiellement améliorer notre capacité à nous défendre contre de futures variantes. Lors des tests, il a neutralisé toutes les variantes préoccupantes du SRAS-CoV-2 actuellement connues, y compris toutes les variantes d’Omicron.

« Nous espérons que cet anticorps humanisé s’avérera aussi efficace pour neutraliser le SRAS-CoV-2 chez les patients qu’il s’est avéré jusqu’à présent dans les évaluations précliniques », déclare Frederick Alt, PhD, du programme de médecine cellulaire et moléculaire de Boston Children’s Hospital, qui a co-dirigé la recherche.

Comme décrit dans Science Immunology le 11 août, Alt et Sai Luo, PhD, dans son laboratoire se sont tournés vers une version modifiée d’un modèle de souris humanisé que le laboratoire a utilisé pour rechercher des anticorps largement neutralisants contre le VIH, un autre virus qui mute fréquemment. Les souris ont essentiellement un système immunitaire humain intégré, et le modèle imite le processus d’essais et d’erreurs que notre système immunitaire utilise pour créer des anticorps de plus en plus efficaces.

Les chercheurs ont d’abord inséré deux segments de gènes humains dans les souris, poussant leurs lymphocytes B à produire rapidement un répertoire diversifié d’anticorps humanisés. Ils ont ensuite exposé les souris à la protéine de pointe du SRAS-CoV-2, la principale protéine ciblée par nos anticorps et vaccins actuels, de la souche originale Wuhan-Hu-1 du virus. En réponse, les souris modifiées ont produit neuf lignées ou “familles” d’anticorps humanisés qui se sont liés à la pointe.

Alt et Luo ont ensuite vérifié l’efficacité de ces anticorps en collaboration avec le groupe de Barton Haynes, MD de l’Université Duke. Les anticorps de trois des neuf lignées étaient de puissants neutralisants du virus original Wuhan-Hu-1. En particulier, l’anticorps SP1-77 et d’autres membres de sa lignée ont montré une activité très large, neutralisant Alpha, Beta, Gamma, Delta et toutes les souches Omicron précédentes et actuelles.

Une nouvelle approche de la neutralisation des virus

Qu’est-ce qui a rendu l’anticorps SP1-77 si largement neutralisant ? Des études structurelles menées par une équipe collaborative dirigée par Bing Chen, PhD et Jun Zhang, PhD au Boston Children’s Hospital et le groupe Haynes à Duke, ont montré que le SP1-77 fonctionne différemment des anticorps actuels (soit des anticorps thérapeutiques, soit ceux que nous fabriquons en réponse aux vaccins).

De nombreux anticorps existants fonctionnent en se liant au domaine de liaison au récepteur (RBD) de la pointe à des endroits spécifiques qui empêchent le SRAS-CoV-2 de se lier aux récepteurs ACE2 de nos cellules, la première étape du déclenchement de l’infection. L’anticorps SP1-77 se lie également au RBD, mais d’une manière totalement différente qui n’empêche pas le virus de se lier aux récepteurs ACE2.

À l’aide d’une nouvelle plate-forme d’imagerie de cellules vivantes décrite dans une préimpression, les collaborateurs Alex Kreutzberger, PhD et Tomas Kirchhausen, PhD, du Boston Children’s Hospital ont montré que SP1-77 empêche le virus de fusionner sa membrane externe avec la membrane de la cellule cible. Cela contrecarre la dernière étape nécessaire qui ouvre la porte à l’infection.

Ces caractéristiques peuvent éclairer la conception de nouveaux vaccins contre le SRAS-CoV-2. « SP1-77 lie la protéine de pointe sur un site qui jusqu’à présent n’a été muté dans aucune variante du SRAS-CoV-2, neutralisant largement les variantes actuelles par un nouveau mécanisme », explique Kirchhausen.

Luo S, Zhang J, Kreutzberger AJB, Eaton A, Edwards RJ, Jing C, Dai HQ, Sempowski GD, Cronin K, Parks R, Ye AY, Mansouri K, Barr M, Pishesha N, Williams AC, Vieira Francisco L, Saminathan A, Peng H, Batra H, Bellusci L, Khurana S, Alam SM, Montefiori DC, Saunders KO, Tian M, Ploegh H, Kirchhausen T, Chen B, Haynes BF, Alt FW.
Un anticorps provenant d’une seule souris humaine à réarrangement VH neutralise toutes les variantes du SRAS-CoV-2 via BA.5 en inhibant la fusion membranaire.
Sci Immunol. 11 août 2022 : eadd5446. est ce que je: 10.1126/sciimmunol.add5446