Thérapie génique de la drépanocytose : progrès et compétition

  • FrançaisFrançais



  • Note de l’éditeur : BioPharma Dive, dans le cadre de notre couverture de thérapie génique, examine de plus près les maladies héréditaires pour lesquelles les chercheurs développent des médicaments génétiques. Notre objectif est de donner un bref aperçu du pipeline et d’exposer ce qui pourrait venir ensuite pour de tels médicaments. Ceci, sur la drépanocytose, est notre dernier.

    La drépanocytose est l’une des maladies sanguines héréditaires les plus courantes au monde, bien que cela ne se reflète pas dans le nombre de traitements pour elle. Trois nouveaux médicaments sont arrivés sur le marché entre 2017 et 2019. Mais avant ces ajouts, près de deux décennies s’étaient écoulées depuis que la Food and Drug Administration avait approuvé pour la dernière fois un médicament contre la drépanocytose.

    Aujourd’hui, une poignée d’entreprises cherchent non seulement à traiter la maladie, mais potentiellement à la guérir. Leur objectif, en gros, est de corriger les mutations qui causent la drépanocytose grâce à l’utilisation de technologies d’édition de gènes de pointe. L’un de ces traitements est déjà passé à l’étape finale des tests sur l’homme et devrait être soumis pour approbation à la fin de l’année prochaine ou au début de 2023.

    Un traitement ponctuel, éventuellement curatif, serait capital, car l’espérance de vie médiane d’une personne vivant avec la drépanocytose est estimée entre 45 et 55 ans aux États-Unis. La maladie provoque également des accidents vasculaires cérébraux, des dommages aux organes et des épisodes de douleur intense appelés crises vaso-occlusives. Les médicaments génétiques développés par Bluebird bio et par CRISPR Therapeutics et Vertex Pharmaceuticals ont montré des signes prometteurs qu’ils peuvent principalement éliminer les crises vaso-occlusives, bien que des tests supplémentaires soient nécessaires pour mieux comprendre s’ils ont des limites ou si leurs effets pourraient s’estomper avec le temps.

    De tels traitements soulèvent cependant des questions difficiles. Les traitements à base de gènes sont très coûteux et assez difficiles à fabriquer, ce qui pose un problème majeur dans la drépanocytose étant donné que de nombreuses personnes atteintes de la maladie vivent dans des pays à faible revenu. Les développeurs de médicaments comme Novartis disent qu’ils adaptent leur travail pour résoudre certains de ces problèmes, mais on ne sait pas dans quelle mesure ils seront en mesure de remédier aux problèmes d’accès et d’équité de longue date.

    Comment la drépanocytose est-elle traitée ?

    La drépanocytose est causée par des mutations du gène qui crée l’hémoglobine, la protéine des globules rouges responsable du transport de l’oxygène.

    Les patients vivent donc la maladie différemment selon leur constitution génétique. Ceux qui ont deux copies du gène muté présentent des symptômes plus graves, comme l’anémie, qui se produit parce que les globules rouges falciformes meurent beaucoup plus tôt que leurs homologues sains.

    Les cellules falciformes sont également dures, collantes et difformes, elles risquent donc de s’agglutiner et de provoquer un accident vasculaire cérébral.

    Dans les cas plus graves, les symptômes obligent les patients à recevoir des transfusions sanguines. Il existe également quelques médicaments disponibles spécifiquement pour les complications de la maladie, en particulier les épisodes douloureux qui surviennent lorsque des cellules falciformes obstruent un vaisseau sanguin. La FDA a approuvé un médicament appelé hydroxyurée à la fin des années 1990 pour les adultes souffrant de ces crises vaso-occlusives. Puis il en a approuvé une autre, une poudre orale, en 2017.

    En 2019, la FDA a autorisé la mise sur le marché de deux autres médicaments : Adakveo de Novartis, qui aide à réduire la fréquence des crises vaso-occlusives, et Oxbryta de Global Blood Therapeutics, qui vise à empêcher les globules rouges de se falsifier et de se décomposer. Novartis et Global Blood fixent les prix catalogue mensuels de leurs médicaments entre 7 000 $ et 10 400 $.

    De plus, un remède contre la drépanocytose existe sous la forme de greffes de moelle osseuse, bien que les traitements puissent provoquer des effets secondaires potentiellement mortels et même la mort.

    Comment utiliser la thérapie génique ?

    Comme pour d’autres maladies, les médicaments génétiques de la drépanocytose se positionnent comme des traitements de longue durée et potentiellement curatifs.

    Si les thérapies maintenant prometteuses continuent à s’avérer efficaces au fil du temps, elles pourraient éliminer les symptômes à long terme de la drépanocytose, permettant aux patients de se passer de transfusions sanguines. La réduction ou la suppression du besoin de transfusions sanguines réduirait à la fois le coût des soins et éviterait l’accumulation connexe de fer dans le sang, qui peut nécessiter un traitement séparé.

    Les traitements à base de gènes pourraient également prévenir les crises vaso-occlusives – une des principales raisons de hospitalisation chez les patients drépanocytaires, qui ont parfois besoin d’analgésiques puissants comme les opioïdes.

    Certaines études cliniques de thérapies géniques drépanocytaires recrutent des enfants. Cependant, si une thérapie venait à être commercialisée, les enfants plus âgés ou les adultes seraient probablement les premiers bénéficiaires, compte tenu des risques et des incertitudes.

    Quelles entreprises travaillent sur les thérapies géniques ?

    Une poignée d’entreprises ont introduit des médicaments génétiques pour la drépanocytose dans des essais cliniques, la majorité étant encore à un stade précoce. Le plus avancé est le LentiGlobin de Bluebird, qui est conçu pour fournir une version modifiée du gène qui code pour l’hémoglobine.

    Sélectionner des thérapies géniques pour la drépanocytose
    Compagnie Thérapie génique Phase de développement Numéro d’essai Statut
    Bio de l’oiseau bleu LentiGlobin Phase 3 NCT04293185 En cours, pas de recrutement
    CRISPR/Sommet CTX001 Phase 1/2 NCT03745287 Recrutement jusqu’à 45 participants
    Sanofi/Sangamo SAR445136 Phase 1/2 NCT03653247 Recrutement jusqu’à 30 participants
    Sciences d’Aruvant ARU-1801 Phase 1/2 NCT02186418 En cours, pas de recrutement
    Novartis/Intellia OTQ923/HIX763 Phase 1/2 NCT04443907 Recrutement jusqu’à 30 participants
    Modifier MODIFIER-301 Phase 1/2 NCT04853576 Recrutement jusqu’à 40 participants
    Graphite Bio GPH101 Phase 1/2 NCT04819841 Pas encore de recrutement

    SOURCE : Entreprises, clinicaltrials.gov

    Pour fabriquer LentiGlobin, Bluebird prend les cellules souches d’un patient, utilise des virus spéciaux pour les équiper du gène corrigé, puis les réinjecte.

    Ceci est différent de l’approche d’édition de gènes favorisée par plusieurs autres développeurs principaux. Au moins deux groupes de partenaires – CRISPR et Vertex, et Novartis et Intellia Therapeutics – utilisent la technologie CRISPR-cas9, lauréate du prix Nobel, pour amener les cellules souches à produire des niveaux élevés de ce qu’on appelle l’hémoglobine fœtale. L’hémoglobine fœtale est une forme de protéine vitale, mais elle cesse d’être produite environ six mois après la naissance d’une personne. L’édition de gènes, en théorie, maintient le commutateur pour cette protéine, aidant à remédier aux principaux problèmes associés à la drépanocytose.

    Les médicaments génétiques se sont déjà révélés prometteurs pour traiter la drépanocytose. UNE petite étude de Bluebird trouvé qu’après le traitement, les taux d’hémoglobine étaient proches de ce qui est considéré comme normal, et presque aucun patient n’a connu de crises vaso-occlusives ou de syndrome thoracique aigu, un autre symptôme de la maladie.

    CRISPR et Vertex ont fait une mise à jour tout aussi positive sur leur programme le mois dernier. Les sociétés ont déclaré que le petit groupe de patients drépanocytaires recevant leur traitement, nommé CTX001, n’avait pas encore connu de crises vaso-occlusives après le traitement. Les données suggèrent également que leur traitement peut avoir un effet durable.

    Les percées ne sont pas venues sans revers, cependant. Le programme LentiGlobin de Bluebird a fait face à de multiples retards liés à des problèmes de fabrication et de sécurité. En février, la société a interrompu deux de ses études sur la drépanocytose après qu’un participant a développé une leucémie et qu’un autre a semblé avoir une maladie de la moelle osseuse. Bluebird a depuis mené une enquête et a déterminé que son traitement était “très peu probable” d’être lié au cas de cancer.

    En avril, Bluebird a déclaré que le diagnostic de moelle osseuse avait été révisé à une condition connue sous le nom d’anémie dépendante des transfusions.

    Et après?

    Bluebird a été autorisé à reprendre ses études sur la drépanocytose en juin. Avant l’arrêt de l’étude, la société avait déclaré qu’elle prévoyait de demander l’approbation fin 2022, bien que cela puisse maintenant être retardé.

    Selon une analyse de la banque d’investissement Raymond James, le respect de ce calendrier placerait Bluebird bien en avance sur les thérapies rivales. Le prochain traitement le plus proche est CRISPR et le traitement de Vertex, qui, selon les analystes de Raymond James, pourraient être soumis pour approbation dans deux à trois ans. Les tests, après un démarrage plus lent, avancent cependant rapidement.

    Derrière cela, les médicaments génétiques d’Aruvant Sciences et de ses partenaires Sanofi et Sangamo Therapeutics devraient être déposés dans trois à cinq ans, selon Raymond James.

    En attendant, il y a de nombreuses incertitudes à gérer. Les chercheurs tentent toujours de comprendre si la médecine génétique fonctionnera pour tous les patients drépanocytaires ou si elle sera à la hauteur de son potentiel en tant que solution à vie pour la maladie.

    Source

    Laisser un commentaire

    Votre adresse e-mail ne sera pas publiée. Les champs obligatoires sont indiqués avec *