Roche voit des raisons d’être optimiste face à l’échec du médicament contre la maladie de Huntington. D’autres ne sont pas si sûrs.

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  • Cette semaine, Roche a publié les résultats détaillés d’une étude étroitement surveillée et, finalement, infructueuse, testant un traitement expérimental pour la maladie de Huntington qu’elle a développé aux côtés de son partenaire Ionis Pharmaceuticals.

    L’étude, qui a recruté des centaines de participants, a été précédemment arrêtée prématurément, sur la recommandation d’experts extérieurs qui ont conclu que le médicament de Roche n’était probablement pas meilleur qu’un placebo pour améliorer les fonctions cérébrales et motrices des patients. Bien que seuls des résultats de haut niveau aient été disponibles à l’époque, les résultats contrastaient avec un essai antérieur beaucoup plus petit qui montrait que le médicament, connu scientifiquement sous le nom de tominersen, était capable de réduire la protéine mutée responsable de la neurodégénérescence associée à la maladie de Huntington.

    L’échec de l’étude plus large a été une surprise pour beaucoup et a soulevé plusieurs questions sur le programme tominersen, dont la moindre n’était pas de savoir si Roche et Ionis avaient mal calculé dans leur approche.

    Tominersen est ce qu’on appelle un médicament antisens, ce qui signifie qu’il est conçu pour bloquer les instructions que les cellules utilisent pour fabriquer certaines protéines. Les thérapies antisens ont gagné en popularité ces dernières années en tant que traitements de maladies génétiques rares – Ionis, notamment, en a trois sur le marché – et l’idée était qu’elles pourraient également être utiles dans la maladie de Huntington.

    Malgré les résultats négatifs de l’année dernière, Roche pense qu’il pourrait y avoir une voie à suivre pour son médicament. Mardi, la société a annoncé son intention de mener un autre essai clinique à mi-parcours qui évaluera le tominersen spécifiquement chez les patients de Huntington qui sont plus jeunes et dont la maladie est considérée comme moins grave.

    Cette décision a été éclairée par des analyses de suivi de l’essai clinique de stade avancé. Dans un Webinaire du jeudi hébergés par le groupe de défense des patients Huntington’s Disease Society of America, les chercheurs de Roche ont détaillé comment certains patients qui recevaient du tominersen moins fréquemment semblaient faire un peu mieux que ceux qui recevaient un placebo environ 17 mois plus tard.

    “Ces résultats suggèrent qu’une exposition plus faible au tominersen peut bénéficier aux patients adultes plus jeunes présentant un fardeau de maladie plus faible”, a déclaré Peter McClogan, directeur clinique du programme de la maladie de Huntington chez Roche, lors du webinaire.

    “Ces résultats ne sont pas définitifs”, a-t-il ajouté, “et c’est pourquoi nous devons les étudier et les évaluer plus avant dans une étude prospective, randomisée et contrôlée.”

    Avec l’aimable autorisation de Roche

    L’optimisme prudent de Roche n’est cependant pas partagé par les analystes qui suivent l’entreprise et son partenaire Ionis. Plusieurs étaient sceptiques quant aux conclusions après coup de Roche et à ses plans pour aller de l’avant avec un autre essai. L’un, Mani Foroohar de la banque d’investissement SVB Leerink, a qualifié les nouvelles données de “preuves faibles” et a noté que Roche avait un “chemin difficile à parcourir” pour prouver son hypothèse.

    Cette hypothèse repose sur un terrain statistiquement fragile. Après que Roche ait arrêté son étude de phase 3 sur le tominersen en mars dernier, la société a continué à collecter des données sur les quelque 800 patients atteints de Huntington qui étaient inscrits à l’essai. Les conclusions auxquelles Roche est parvenue et divulguées jeudi étaient basées sur un examen de ces données, une pratique connue sous le nom d’analyse “post hoc” qui est généralement considérée comme exploratoire et spéculative.

    Dans leur présentation, McClogan et sa collègue Lauren Boak, qui dirige le développement de produits en neurosciences chez Roche, ont reconnu l’incertitude, soulignant que les signes apparemment positifs chez les patients plus jeunes atteints d’une maladie moins avancée peuvent être une “découverte fortuite”.

    Pour cette raison, McClogan et Boak ont ​​déclaré que Roche ne mettrait pas le tominersen à disposition par le biais d’un usage compassionnel, un cadre utilisé pour permettre aux patients d’accéder à des médicaments en dehors des essais cliniques.

    “Nous réalisons que c’est difficile à entendre”, a déclaré Boak, “mais la sécurité est notre priorité numéro un et, pour pouvoir offrir une utilisation compassionnelle, nous devons vraiment avoir confiance dans un rapport bénéfice/risque positif. [balance].”

    En plus d’être post-hoc, les conclusions de Roche sont basées sur la division des participants à l’essai en sous-groupes plus petits en fonction de l’âge et d’un score utilisé pour évaluer la gravité de la maladie de Huntington. Seuls 50 patients faisaient partie du groupe identifié comme ayant amélioré les résultats par rapport au placebo.

    De plus, dans l’étude globale, les patients qui ont reçu du tominersen plus fréquemment – toutes les 8 semaines plutôt que toutes les 16 – ont en fait eu des résultats pires que ceux qui ont reçu un placebo, ce qui soulève des questions quant à savoir si le médicament pourrait être nocif.

    “Une hypothèse”, a déclaré McClogan“c’est que la quantité de médicament que les patients ont reçue, ayant un traitement toutes les huit semaines, était peut-être trop élevée et peut-être sans rapport avec le médicament lui-même.”

    Le médicament a également été associé à des changements dans la taille des ventricules cérébraux chez ceux qui ont reçu le médicament. Bien que la majorité de ces cas n’aient entraîné aucun problème de santé, l’augmentation du volume ventriculaire au fil du temps “pourrait entraîner de graves problèmes de sécurité” ou réduire l’efficacité du médicament, a écrit Foroohar de SVB Leerink dans une note du 21 janvier aux clients.

    En général, les rapports d’effets secondaires étaient comparables dans les sous-groupes utilisés par Roche et le bras placebo, bien qu’il y ait eu un peu moins d’effets indésirables graves chez les patients plus jeunes et en meilleure santé prenant du tominersen.

    Tominersen n’était pas le seul médicament de ce type à ne pas avoir été testé l’année dernière. Avec Roche et Ionis, une petite société de biotechnologie basée au Massachusetts appelée Wave Life Sciences avait attiré l’attention pour son propre médicament antisens ciblant la maladie de Huntington.

    Mais des données décevantes l’année dernière ont conduit Wave à abandonner deux de ses candidats les plus avancés, une tournure des événements qui, associée au revers de Roche, a conduit à des questions sur l’approche de traitement des entreprises. Ce qui est particulièrement alarmant, c’est que le traitement de Roche avait abaissé les niveaux de la protéine mutante – appelée huntingtine – derrière la maladie de Huntington, mais n’a pas entraîné de bénéfice pour le patient.

    “Cela ne veut pas dire que [antisense medicines] ou la réduction de la huntingtine ne fonctionne pas pour la maladie de Huntington », a déclaré Vicki Wheelock, directrice du centre d’excellence de la Huntington’s Disease Society of America à l’Université de Californie, Davis, lors du webinaire de jeudi. « Cela signifie que dans cette étude, dans cette population des patients, avec cette dose, à cet intervalle, ça n’a pas marché.”

    “Je pense que nous devons prendre le temps de nous asseoir”, a-t-elle ajouté, “et prendre le temps de [Roche’s new study] se produire et voir ce que nous pouvons apprendre.”

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