Les vaisseaux sanguins produisent un facteur de croissance qui favorise les métastases

Les vaisseaux sanguins alimentent les tumeurs en nutriments et, d’autre part, permettent aux cellules cancéreuses de se propager dans tout le corps. La fixation de cellules tumorales circulantes dans un organe distant est favorisée par des facteurs dont la production est induite par la tumeur primaire elle-même. Des scientifiques du Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ) et de la Faculté de médecine de Mannheim, Université de Heidelberg, ont maintenant identifié un nouveau facteur de croissance produit par les vaisseaux sanguins qui permet aux cellules tumorales de coloniser les organes de manière métastatique. Chez la souris, un anticorps dirigé contre ce facteur a pu ralentir la croissance des tumeurs métastatiques. Les vaisseaux sanguins produisent un facteur de croissance qui favorise les métastases

Les tumeurs malignes se propagent dans tout le corps en libérant des cellules cancéreuses dans la circulation sanguine, qui peuvent atteindre des organes distants et s’y métastaser. Le succès d’une cellule tumorale circulant dans la circulation sanguine à se développer en une métastase dépend fortement des caractéristiques de l’environnement local. Ce processus est souvent décrit comme une « graine » (cellule tumorale circulante) qui doit tomber sur un « sol » fertile (niche métastatique) pour qu’une nouvelle tumeur se développe sur le site distant. Ce concept conduit à l’hypothèse qu’un « sol » inadapté peut aider à limiter la croissance métastatique en permettant aux cellules cancéreuses dispersées d’être maintenues dans un état dormant et de ne pas se diviser davantage.

Mais jusqu’à présent, on savait peu de choses sur la façon dont le microenvironnement d’une cellule tumorale ensemencée – connue sous le nom de niche métastatique – évolue à mesure que la métastase se développe. Pour répondre à cette question, une équipe de chercheurs de Heidelberg et de Mannheim, dirigée par Hellmut Augustin, en collaboration avec des collègues de l’University College London, a étudié des souris dont les tumeurs primaires ont été enlevées chirurgicalement. Les scientifiques ont ainsi pu observer le développement de métastases en l’absence de tumeur primitive. « Cette intervention nous a permis de distinguer pour la première fois quelles propriétés de la niche métastatique sont contrôlées par la tumeur primitive distante et lesquelles sont régulées localement », explique Hellmut Augustin, ajoutant : « Il est également essentiel que nous ayons ainsi pu recréer la situation des patients atteints de tumeur après chirurgie dans le système expérimental.”

En se concentrant particulièrement sur le poumon, les chercheurs ont effectué des analyses globales de l’expression génique de la niche métastatique. Ils ont découvert qu’en présence d’une tumeur primaire, les cellules endothéliales tapissant l’intérieur des vaisseaux sanguins produisaient en grande quantité la protéine LRG1 (leucine-rich alpha-2-glycoprotein 1). « Les vaisseaux sanguins ont produit LRG1 exclusivement en présence de la tumeur primaire, ce qui stimule la croissance des cellules du tissu conjonctif à proximité dans le poumon. Cela crée un microenvironnement favorisant la croissance des cellules tumorales (« niche ») où les cellules tumorales circulantes peuvent s’installer et se développer dans les métastases pulmonaires », a déclaré Mahak Singhal, chercheur au DKFZ, premier auteur de la présente étude, ajoutant : « C’est la première fois que nous démontrons que l’effet favorisant les métastases de la niche est déclenché sur de longues distances par la tumeur primaire. A partir d’une certaine taille, les métastases agissent alors elles-mêmes comme une tumeur primaire, favorisant à nouveau la formation de LRG1.

Comment évolue la progression des métastases lorsque la molécule clé LRG1 est bloquée par un anticorps ? En fait, les scientifiques ont pu ainsi ralentir la croissance métastatique des tumeurs du sein et du poumon. L’une des découvertes les plus surprenantes de la présente étude était que LRG1 n’était pas seulement produit par les vaisseaux sanguins au niveau du site de la métastase, mais qu’il était produit par les cellules endothéliales dans tout le corps et libéré dans la circulation. Ainsi, les chercheurs ont même pu détecter la molécule favorisant les métastases directement dans des échantillons de sang. « D’une part, nous pouvons désormais détecter LRG1 produit par les cellules endothéliales en tant que biomarqueur indicatif d’une tumeur métastatique. De plus, nous souhaitons valider LRG1 comme cible pour de nouvelles approches thérapeutiques susceptibles de stopper la propagation métastatique des tumeurs. “, explique Hellmut Augustin, responsable de l’étude, résumant les résultats actuels.

Mahak Singhal, Nicolas Gengenbacher, Ashik Ahmed Abdul Pari, Miki Kamiyama, Ling Hai, Bianca J Kuhn, David M Kallenberg, Shubhada R Kulkarni, Carlotta Camilli, Stephanie F Preuß, Barbara Leuchs, Carolin Mogler, Elisa Espinet, Eva Besemfelder, Danijela Heide , Mathias Heikenwalder, Martin R Sprick, Andreas Trumpp, Jeroen Krijgsveld, Matthias Schlesner, Junhao Hu, Stephen E Moss, John Greenwood, Hellmut G Augustin.
La multi-omique temporelle identifie LRG1 comme un instructeur de niche vasculaire des métastases.
Science Translational Medicine, 2021. doi: 10.1126/scitranslmed.abe6805