Les identifiants protéiques et les candidats-médicaments sont prometteurs pour la science COVID

Une méthode hautement innovante utilisant les dernières technologies a généré une liste complète des protéines virales et humaines du SRAS-CoV-2 qui interagissent les unes avec les autres, l’une de ces interactions montrant que le virus influence directement les protéines qui régulent le système immunitaire humain.

La technique, décrite dans l’étude « A Comprehensive SARS-CoV-2–Human Protein–Protein Interactome Reveals COVID-19 Pathobiology and Potential Host Therapeutic Targets », publiée le 10 octobre dans Nature Biotechnology, ouvre une myriade de nouvelles avenues pour la recherche et pour comprendre la biologie de la COVID-19 et identifier de nouveaux traitements qui ciblent les sites de liaison aux protéines.

Dans l’étude, les chercheurs ont identifié 23 médicaments candidats, chacun ayant le potentiel de perturber un site de liaison virus-hôte. Dans des expériences préliminaires, l’un de ces médicaments, un bêta-bloquant approuvé par la FDA appelé carvédilol utilisé pour traiter la pression artérielle, avait une faible toxicité et était très efficace pour inhiber l’infection virale dans une lignée cellulaire pulmonaire humaine infectée par le SRAS-CoV-2. De plus, l’analyse des dossiers des personnes infectées par le SRAS-CoV-2 a révélé que les patients prenant du carvédilol pour la tension artérielle avaient un risque d’infection par le SRAS-CoV-2 réduit de 17 %, ce qui suggère qu’il offrait par inadvertance une certaine protection.

“Nous avons une vision nouvelle et beaucoup plus complète du réseau d’interaction entre les protéines virales et humaines du SRAS-CoV-2, qui montre comment les protéines virales détournent les protéines humaines et [reveals] les voies nécessaires à l’infection virale, à la réplication et à la transmission », a déclaré Haiyuan Yu, professeur au Département de biologie computationnelle et à l’Institut Weill de biologie cellulaire et moléculaire du Collège d’agriculture et des sciences de la vie (CALS). Yu est l’auteur principal de l’article, avec Feixiong Cheng, professeur agrégé à la Cleveland Clinic.

Les méthodes décrites peuvent également être appliquées à tout virus ou agent pathogène, a déclaré Yu. Les chercheurs ont déjà commencé à utiliser ces techniques pour mieux comprendre les interactions protéiques et étudier les thérapies contre le virus Zika transmis par les moustiques.

Dans l’étude, les chercheurs ont combiné deux approches complémentaires de pointe pour obtenir une image complète des interactions entre les protéines virales du SRAS-CoV-2 et les protéines de l’hôte humain. La première utilise une technologie de protéomique quantitative où chaque protéine virale présente dans le SRAS-CoV-2 est exprimée artificiellement dans des cellules humaines pour voir quelles protéines et complexes hôtes sont recrutés par le virus. Dans la deuxième approche, appelée Y2H, les chercheurs ont utilisé leurs bibliothèques de virus et de protéines humaines. Les protéines individuelles de chaque ensemble ont ensuite été appariées. La technique a permis aux chercheurs d’observer quelles paires avaient une affinité l’une pour l’autre et se touchaient; lorsqu’ils interagissaient, ces couples étaient souvent brefs.

“Certaines des interactions réglementaires les plus importantes sont transitoires”, a déclaré Yu. “Une protéine ne trouve ce dont elle a besoin pour se lier que dans les bonnes conditions, puis elle se détache.”

Les techniques ont révélé 739 interactions protéine-protéine de haute confiance parmi 579 protéines humaines et 28 protéines SARS-CoV-2, validant 218 protéines humaines connues qui interagissent avec SARS-CoV-2 et révélant 361 nouvelles. Les chercheurs ont également identifié une interaction entre une protéine virale et un facteur de transcription humain, qui est directement impliqué dans l’activation et la désactivation des gènes de la réponse immunitaire. La découverte pourrait fournir des indices sur la façon dont le virus échappe à l’immunité de l’hôte.

Alors que les cellules les plus pertinentes pour une utilisation dans la recherche proviennent des poumons, elles sont difficiles à cultiver en culture. Les recherches précédentes sur le SRAS-CoV-2 ont donc utilisé des lymphocytes T rénaux. Dans cette étude, pour la première fois, les chercheurs ont utilisé des lignées cellulaires du côlon. “Il existe des preuves que ces lignées cellulaires expriment les deux protéines marqueurs clés à la surface qui sont nécessaires à l’infection”, a déclaré Yu, ajoutant que les cellules T rénales n’expriment pas ces marqueurs.

Dans les prochaines étapes, Yu et ses collègues étudieront comment le SRAS-CoV-2 régule l’expression des gènes humains, en particulier en ce qui concerne l’évasion de l’immunité ; et ils suivent d’autres candidats médicaments, dont certains semblent efficaces, en collaboration avec John Lis, professeur de biologie moléculaire et de génétique (CALS), Cédric Feschotte, professeur de biologie moléculaire et de génétique (CALS), Luis Schang, professeur de virologie chimique (Collège de médecine vétérinaire) et plusieurs autres groupes de Cornell.

La recherche a été principalement soutenue par le National Institute on Aging, le National Institute of General Medical Sciences et une Cornell Rapid Response to SARS-CoV-2 Seed Grant. Ce dernier a joué un rôle déterminant dans la collecte de données préliminaires pour lancer cette étude, tout en soutenant des collaborations soutenues pendant la pandémie, a déclaré Yu.

Zhou Y, Liu Y, Gupta S, Paramo MI, Hou Y, Mao C, Luo Y, Judd J, Wierbowski S, Bertolotti M, Nerkar M, Jehi L, Drayman N, Nicolaescu V, Gula H, Tay S, Randall G , Wang P, Lis JT, Feschotte C, Erzurum SC, Cheng F, Yu H.
Une interaction protéine-protéine humaine complète du SRAS-CoV-2 révèle la pathobiologie du COVID-19 et les cibles thérapeutiques potentielles de l’hôte.
Nat Biotechnol. 10 octobre 2022. doi : 10.1038/s41587-022-01474-0