Le serveur Web de Rice aide à identifier les candidats médicaments COVID-19

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  • Les chercheurs de l’Université Rice ont mis en place un portail en ligne pour aider les chercheurs à dépister les candidats médicaments COVID-19 qui pourraient attaquer des protéines spécifiques du virus SARS-CoV-2.

    Lydia Kavraki, informaticienne à la George R. Brown School of Engineering, et ses collègues de l’Université de Houston, de l’Université d’Édimbourg, en Écosse, et de l’Université fédérale de Ceará, au Brésil, ont publié un site Web « convivial » serveur offrant aux scientifiques la possibilité de cribler virtuellement leurs candidats-médicaments par rapport aux poches de liaison aux protéines connues sur le virus SARS-CoV-2.

    Mieux encore, le programme intègre ce qu’ils disent être un facteur souvent négligé dans les modèles informatiques de ces poches : leur flexibilité.

    Le projet, détaillé dans un article en libre accès dans Computers in Biology and Medicine, intègre des modèles de trois cibles médicamenteuses – la protéase principale (Mpro), l’ARN polymérase dépendante de l’ARN (RdRp) et la protéase de type papaïne (PLpro) – pour l’amarrage d’ensemble via DINC-COVID.

    L’approche d’amarrage d’ensemble permet aux chercheurs de cribler des ligands candidats (molécules réactives) contre différentes conformations des protéines du SRAS-CoV-2 et leurs poches de liaison. DINC-COVID marque ensuite le succès de la liaison des ligands.

    DINC signifie « Docking INCrementally », un protocole développé par le laboratoire de Kavraki en 2013 pour accélérer les simulations d’amarrage protéine-peptide qui aident les chercheurs à concevoir des médicaments, des vaccins et d’autres processus impliquant de grands ligands. Une version améliorée dirigée par Kavraki et Dinler Antunes, alors chercheuse postdoctorale dans son laboratoire et maintenant professeure adjointe à l’Université de Houston, est parue en 2017.

    La nouvelle itération repose sur le « nombre impressionnant » de structures protéiques du SRAS-CoV-2 qui ont été résolues jusqu’à présent. La compréhension de ces structures permet aux chercheurs de trouver des partenaires de liaison qui pourraient, idéalement, désactiver le virus.

    L’étude offre également une tournure littérale, mieux représentée par la protéase principale, un site d’amarrage sur le virus qui a fait l’objet de beaucoup d’attention au cours des 18 derniers mois. Les chercheurs ont découvert que le site Mpro peut considérablement déformer sa forme en réponse à la liaison, lui permettant d’accueillir un ensemble diversifié de ligands potentiels.

    Cette malléabilité rend Mpro et d’autres sites difficiles à simuler, avec un coût de calcul beaucoup plus élevé, a déclaré Mauricio Rigo, chercheur postdoctoral et co-auteur de Rice. “Contrairement à d’autres serveurs, les protéines que nous mettons à disposition ne sont pas statiques ; elles ne sont pas une seule conformation”, a-t-il déclaré. “Nous utilisons des états pour refléter la dynamique de cette protéine dans un environnement physiologique.”

    L’équipe a utilisé plusieurs programmes pour réduire les ensembles des 100 000 conformations possibles générées par une simulation de dynamique moléculaire, par exemple, à un ensemble de conformations représentatives. Cela permet aux chercheurs de dissocier la génération d’ensembles de l’amarrage dans DINC-COVID, économisant des heures ou des jours sur des calculs compliqués.

    “Nous pensons que c’était la bonne voie à suivre”, a déclaré Rigo. “Nos tests de l’algorithme nous ont donné une bonne correspondance avec les résultats expérimentaux.”

    Avec Mpro, l’équipe a modélisé des ensembles de sites de liaison catalytique sur PLpro et RdRp. Pour Mpro, ils ont modélisé ses sites de liaison catalytique et allostérique, pour un total de 12 ensembles.

    “Nous les avons choisis parce qu’ils peuvent être ciblés par différents médicaments”, a déclaré Sarah Hall-Swan, étudiante diplômée de Rice et co-auteure principale de l’article. “Lorsque vous essayez de trouver un médicament pour inhiber un virus, vous allez rechercher les parties protéiques qui sont importantes pour que ce virus fonctionne et essayer de les inhiber.”

    Le laboratoire travaille à augmenter le nombre d’ensembles disponibles dans DINC-COVID.

    “Nous sommes très heureux de la réponse de la communauté à notre travail”, a déclaré Kavraki. “DINC-COVID a déjà été utilisé par environ 500 chercheurs dans 16 pays différents, tandis que notre ancien serveur Web DINC a été consulté par 11 000 utilisateurs. Nous espérons que DINC-COVID aidera à faire la lumière sur les mécanismes complexes d’infection par le SRAS-CoV- 2.”

    Didier Devaurs, ancien chercheur postdoctoral Rice et maintenant chercheur à l’Université d’Édimbourg, est co-auteur principal de l’article. Geancarlo Zanatta, professeur agrégé de physique à l’Université fédérale du Ceará, est un auteur correspondant. Kavraki est le professeur d’informatique Noah Harding, professeur de bio-ingénierie, de génie mécanique et de génie électrique et informatique et directeur du Ken Kennedy Institute.

    Sarah Hall-Swan, Didier Devaurs, Mauricio M Rigo, Dinler A Antunes, Lydia E Kavraki, Geancarlo Zanatta.
    DINC-COVID : un serveur Web pour l’amarrage d’ensembles avec des protéines SARS-CoV-2 flexibles.
    Ordinateurs en biologie et médecine, 2021. doi: 10.1016/j.compbiomed.2021.104943

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