Le médicament contre la SLA étroitement surveillé de Biogen échoue dans une étude de stade avancé

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  • Un médicament expérimental pour la sclérose latérale amyotrophique a raté l’objectif principal d’un essai clinique de stade avancé, marquant un autre revers dans les tentatives de traitement de la maladie débilitante et mortelle.

    Développé par Biogen et Ionis Pharmaceuticals, le médicament, appelé tofersen, est destiné à traiter une forme héréditaire rare de la SLA. Mais les résultats présentés dimanche montrent que tofersen n’était pas meilleur que le placebo pour ralentir la progression de la maladie, tel que mesuré par une échelle qui évalue comment les patients SLA respirent, marchent et effectuent d’autres activités essentielles et quotidiennes.

    Bien que le médicament ait échoué, Biogen maintient qu’il y a également eu des résultats positifs qui justifient de ne pas encore l’abandonner. La société a déclaré que des mesures supplémentaires, ainsi que des données d’une étude “d’extension” connexe, indiquent que le traitement des patients avec du tofersen suffisamment tôt a entraîné une baisse plus lente de la fonction respiratoire, de la force musculaire et de la qualité de vie. Biogen s’engage maintenant avec les régulateurs et d’autres parties prenantes pour discuter des prochaines étapes.

    “Je suis plein d’espoir et optimiste quant au tofersen, sur la base des données dont nous disposons aujourd’hui”, a déclaré Tim Miller, chercheur principal de l’étude et codirecteur du Centre ALS de la Washington University School of Medicine à St. Louis. Miller a conseillé et fourni un soutien en recherche clinique à Biogen, ainsi que consulté pour Ionis Pharmaceuticals.

    Étant donné que les résultats de la mesure principale de l’étude étaient négatifs, l’interprétation des autres résultats est plus compliquée et moins solide sur le plan statistique.

    Mais pour Miller, une conclusion encourageante est que le tofersen semble fonctionner comme prévu. Le médicament a été conçu pour se lier et détruire les instructions génétiques de la SOD1, une protéine qui, bien que normalement utile pour le corps, peut progressivement endommager les cellules des motoneurones lorsqu’elle se replie mal. On estime que 2% de tous les cas de SLA sont causés par des mutations dans le gène qui fabrique la protéine SOD1.

    L’étude de Biogen a recruté 108 patients atteints de SLA avec ces mutations et a classé leur maladie comme « progressant plus lentement » ou « évoluant plus rapidement ». Les résultats ont montré qu’après 28 semaines de traitement par tofersen, la quantité de protéine SOD1 dans le liquide céphalorachidien – le liquide entourant le cerveau et la moelle épinière – a diminué respectivement de 26 % et 38 % dans ces deux groupes par rapport aux participants ayant reçu un placebo. .

    Les patients traités par Tofersen ont également connu des réductions substantielles de la chaîne légère des neurofilaments, une protéine qui fournit une structure aux cellules nerveuses et qui signale des dommages neurologiques lorsque les niveaux dans le sang et le liquide céphalorachidien sont élevés. Par rapport au groupe placebo, les patients à progression lente et rapide sous tofersen ont présenté une baisse de 48 % et 67 % de leur neurofilament plasmatique.

    “Il y a un signal clinique clair ici”, a déclaré Miller.

    Pourtant, ces effets ne se sont pas traduits par des résultats significativement meilleurs pour les patients de l’étude. Sa principale mesure portait sur les patients à progression rapide, à l’aide d’un questionnaire en 48 points pour évaluer tout changement dans la gravité de leur maladie. Sur cette échelle, les patients traités par tofersen présentaient une aggravation des scores à seulement 1,2 point de ceux du groupe placebo.

    Miller a reconnu ce résultat, mais soutient qu’il pourrait être lié à des facteurs dépassant l’efficacité de Tofersen. Le médicament peut devoir être administré aux patients plus tôt et pendant une période plus longue pour voir un effet sur la fonction des patients, par exemple.

    “Je reste convaincu à 100% que SOD1 est la bonne cible. Je pense que c’est ce qui cause leur maladie”, a déclaré Miller.

    “Ce n’est pas que ça a l’air un peu mieux sur les voies respiratoires mais pas sur les autres”, a-t-il ajouté. “Sur tous les points de données, toutes les mesures que nous avons examinées, il y a une cohérence. Si tout cela n’était que du bruit, je m’attendrais à ce que cela disparaisse. S’il s’agissait de bruit, je m’attendrais à ce que sur certaines mesures, tofersen regarde mieux, et sur certaines mesures, le placebo serait plus beau.”

    Les investisseurs de Biogen et Ionis ne semblent pas aussi confiants, car les actions des sociétés ont respectivement chuté de 3% et 14%.

    Brian Skorney, analyste chez Baird, a écrit à quel point son équipe était “déçue de voir que cet engagement fort de la cible ne se traduisait pas de manière significative par l’impact clinique”, tandis que Mani Foroohar de SVB Leerink avait une conclusion similaire.

    “Bien que l’on puisse indiquer un signal d’engagement de la cible et des indices d’efficacité clinique potentielle dans cet ensemble de données, il s’agit d’une doublure argentée rare à la lumière des résultats décevants et du profil d’innocuité”, a écrit Foroohar dans sa propre note aux clients.

    En ce qui concerne la sécurité, Biogen a déclaré que la plupart des effets secondaires dans les études principales et d’extension étaient légers ou modérés, les plus courants chez les participants traités par tofersen étant les douleurs procédurales, les maux de tête, les douleurs aux extrémités et les douleurs de chute et de dos.

    Dans l’étude principale, 18 % des patients traités par tofersen et 14 % des patients traités par placebo ont présenté un événement indésirable grave. Environ 6 % du groupe tofersen ont arrêté le traitement en raison d’un événement indésirable, par rapport à l’absence d’arrêt dans le groupe placebo. Des événements neurologiques graves ont été signalés chez près de 5 % des patients qui ont contracté le tofersen dans les études principales et d’extension, y compris deux cas d’inflammation de la moelle épinière.

    Un décès a été signalé dans le groupe traité au tofersen, mais il a été déterminé qu’il n’était pas lié au tofersen, selon Biogen.

    Bien qu’il ne s’agisse pas d’un risque zéro, Miller estime que le profil d’innocuité du médicament est acceptable.

    “Chaque prescripteur devra prendre cette décision pour lui-même”, a-t-il déclaré. “Cela dit, si vous me demandez, en tant que personne qui voit des patients atteints de SLA, je pense que le rapport risque-bénéfice ici est correct. Il y a eu des événements. Mais je ne vois pas cela comme un obstacle majeur.”

    En plus des données, Biogen a annoncé dimanche son intention d’élargir un programme d’accès élargi précédemment établi pour permettre à tous les patients SLA éligibles présentant des mutations SOD1 d’avoir la possibilité d’obtenir du tofersen.

    Actuellement, il n’y a que quelques médicaments approuvés par la Food and Drug Administration pour traiter la SLA, et chacun a ses limites. L’espérance de vie typique des patients reste de trois à cinq ans après le diagnostic.

    Ces derniers mois, la FDA a été confrontée à une pression croissante de la part des groupes de défense des patients pour qu’ils fassent davantage pour rendre les nouveaux traitements accessibles. Amylyx Pharmaceuticals, une biotech de la région de Boston travaillant sur un autre médicament contre la SLA étroitement surveillé, a récemment annoncé que l’agence avait accepté de lui permettre de soumettre son médicament pour approbation avant de mener une étude supplémentaire à un stade avancé.

    Le médicament d’Amylyx, connu sous le nom d’AMX0035, a réussi un essai clinique de stade avancé l’année dernière. Les patients qui l’ont reçu ont obtenu en moyenne 2,3 points de plus sur ce même questionnaire de 48 points et ont présenté des taux de déclin fonctionnel plus lents que les patients ayant reçu un placebo. Il y avait aussi des premiers signes que l’AMX0035 pourrait offrir un avantage de survie.

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