Interférer avec la voie antivirale peut décourager la maladie d’Alzheimer et la démence frontotemporale

Cibler une partie d’une voie antivirale déclenchée par l’accumulation d’un agent pathogène clé commun à la maladie d’Alzheimer et à la démence frontotemporale pourrait un jour offrir une nouvelle approche thérapeutique pour dissuader ou retarder le déclin cognitif, selon une recherche préclinique menée par les scientifiques de Weill Cornell Medicine.

L’étude, publiée le 24 avril dans Nature Neuroscience, démontre que l’inhibition d’une enzyme du système immunitaire inné appelée GMP-AMP synthase cyclique (cGAS) aide les neurones à devenir résistants à l’accumulation de la protéine tau en faisceaux appelés fibrilles, une caractéristique de la maladie d’Alzheimer. et certaines formes de démence frontotemporale, les deux démences les plus courantes chez les personnes âgées.

“Nous nous intéressons à cette voie antivirale en raison de son importance dans la modulation de l’immunité innée – la première ligne de défense de l’organisme contre les agents pathogènes – qui apparaît comme un moteur majeur de la démence neurodégénérative”, a déclaré l’auteur principal de l’étude, le Dr Li Gan, directeur de le Helen and Robert Appel Alzheimer’s Disease Research Institute et le Burton P. and the Judith B. Resnick Distinguished Professor in Neurodegenerative Diseases at Weill Cornell Medicine.

Le Dr Gan et ses collègues ont étudié les cellules immunitaires du système nerveux appelées microglies. Lorsque la microglie a été exposée à une protéine tau anormale, les mitochondries – ou organites qui produisent l’énergie d’une cellule – ont laissé échapper de l’ADN dans le liquide cellulaire. Cette fuite d’ADN mitochondrial a été perçue par le système immunitaire comme une invasion virale, activant le cGAS. Cette enzyme a ensuite déclenché la libération prolongée de l’interféron de type I de la protéine du système immunitaire (IFN-I).

“Lorsqu’ils sont chargés de faisceaux de protéines tau, les cerveaux sont amenés à lancer une réponse antivirale alors qu’il n’y a en fait aucune infection”, a déclaré le Dr Gan. La signalisation IFN-I soutenue de la microglie a diminué l’activité d’une protéine appelée facteur amplificateur des myocytes 2c (MEF2C), qui est un interrupteur moléculaire qui fournit aux neurones le plan pour fonctionner normalement et résister au déclin cognitif. “En inhibant la réponse antivirale à la fois génétiquement et pharmacologiquement, nous avons pu activer l’interrupteur pour instruire la fonction neuronale normale, même dans les cerveaux chargés de faisceaux tau.”

Les chercheurs ont étudié la voie antivirale en menant des études en laboratoire sur un modèle murin de la maladie d’Alzheimer. “Ces souris ont une accumulation anormale de tau dans leur cerveau et un dysfonctionnement cognitif qui s’aggrave avec l’âge”, a déclaré l’un des premiers co-auteurs de l’article, le Dr Sadaf Amin, associé postdoctoral en neurosciences au laboratoire Gan de l’Institut de recherche sur la maladie d’Alzheimer d’Appel. à Weill Cornell Medicine. “Tau active le système immunitaire inné et la signalisation de l’interféron, qui est désactivée si nous inhibons l’enzyme cGAS.”

Les chercheurs ont utilisé le séquençage d’ARN à noyau unique pour étudier l’expression des gènes dans des cellules individuelles à l’échelle du génome. “Nous avons pu évaluer les changements au niveau de la cellule unique sur l’ensemble du génome et identifier les interactions croisées entre différents types de cellules, ce qui signifie que nous avons pu identifier les changements survenus par suppression génétique de la voie antivirale ou par inhibition pharmacologique”, a déclaré le Dr Gan. a dit.

Notamment, la suppression du gène cGAS chez ces souris a atténué la réponse immunitaire de la microglie et de l’IFN-I. Cela a préservé la fonction des synapses, ou la jonction de communication entre les neurones et les autres cellules, et a protégé contre le déclin cognitif, indépendamment de l’accumulation de protéine tau anormale.

“La suppression du gène cGAS préserve la fonction de Mef2c qui rend les neurones résistants à la pathologie tau en limitant la signalisation de l’interféron par la microglie”, a déclaré Yige Huang, un autre premier co-auteur de l’article et doctorant à la Weill Cornell Graduate School of Medical Sciences. au laboratoire Gan. Les chercheurs ont pu vérifier que ces mécanismes physiologiques se produisent chez l’homme en utilisant des échantillons de tissus humains post-mortem de patients atteints de la maladie d’Alzheimer.

De plus, les chercheurs ont découvert qu’un inhibiteur de cGAS à petite molécule pouvait restaurer l’activité MEF2C et améliorer la fonction de mémoire chez les souris présentant des protéines tau anormales. L’inhibiteur a également modulé la voie antivirale dans la microglie humaine dérivée de cellules souches pluripotentes induites. “Bien que d’autres études soient nécessaires, en supprimant la réponse antivirale hyperactive, nous pourrons peut-être exploiter le programme de résilience du cerveau, retarder l’apparition de la maladie et prolonger la cognition normale et la qualité de vie des patients atteints de démence”, a déclaré le Dr Gan.

Udeochu, JC, Amin, S., Huang, Y. et al.
L’activation de Tau du cGAS-IFN microglial réduit la résilience cognitive médiée par le MEF2C.
Nat Neurosci, 2023. doi : 10.1038/s41593-023-01315-6