Droguer l’ARN avec des pilules : de petites molécules pour une grande frontière

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  • Note de l’éditeur : BioPharma Dive, dans le cadre de son tout nouveau Emerging Biotech Weekly, examine de plus près les domaines concurrentiels de l’activité des startups. Notre objectif est de donner un aperçu des entreprises qui développent une nouvelle technologie et quels sont leurs objectifs. Ceci, sur les petites molécules ciblant l’ARN, est notre quatrième.

    Les médicaments perfusés ou injectables qui interfèrent avec l’ARN, les molécules messagères qui transforment les instructions génétiques en protéines, ont pris le devant de la scène ces dernières années, remportant des approbations pour plusieurs maladies rares. Un groupe de startups de biotechnologie tentent de trouver un succès similaire en ciblant l’ARN avec des pilules à la place.

    L’histoire montre qu’ils sont confrontés à une tâche ardue. Il a longtemps été considéré comme futile d’utiliser des composés chimiques pour s’attaquer à l’ARN en raison de sa nature instable. Lorsque les scientifiques ont réussi, c’est généralement par accident. La dernière décennie, par exemple, Merck & Co. a découvert un antibiotique il développait bloqué un type d’ARN bactérien. Pfizer par inadvertance a découvert que l’un de ses médicaments potentiels affectait la traduction d’une protéine qui régule le cholestérol.

    Maintenant, les fabricants de médicaments le font intentionnellement. Aidés par de meilleures technologies de séquençage, des méthodes de criblage et une compréhension plus large de l’ARN, les chercheurs peuvent plus facilement capturer l’apparence des molécules d’information et concevoir des médicaments qui s’y attachent.

    En cas de succès, ils pourraient aider à déverrouiller des cibles de maladies que les petites molécules ne peuvent actuellement pas atteindre, en proposant de nouvelles façons de traiter les troubles neurodégénératifs, le cancer et d’autres maladies.

    Au moins huit startups développent de petites molécules qui ciblent l’ARN. De grandes sociétés pharmaceutiques telles que Sanofi, AstraZeneca, Amgen et Roche ont manifesté leur intérêt pour leurs recherches, promettant des centaines de millions de dollars dans une série de transactions. Voici où en sont les choses.

    Que sont les petites molécules ciblant l’ARN et comment fonctionnent-elles ?

    Les petites molécules sont des médicaments à base de produits chimiques qui ciblent généralement les protéines et bloquent ou modifient leur mode de fonctionnement.

    En raison de leur taille, ils peuvent atteindre la plupart des tissus du corps humain, se glisser dans les cellules et se lier aux parties escarpées de leurs cibles. Ils constituent le socle de l’industrie pharmaceutique et constituent la grande majorité des médicaments sur le marché.

    Mais les petites molécules ont une portée limitée. Environ 3 000 des quelque 20 000 gènes connus sont considéré comme “médicamenteux”, ce qui signifie qu’ils peuvent être ciblés par un médicament. Parmi les protéines qu’ils produisent, seules quelques centaines sont ciblées par les médicaments disponibles. Beaucoup d’autres n’ont pas les poches bien définies dans lesquelles les petites molécules peuvent se nicher, ce qui les rend plus difficiles à atteindre.

    Cibler les molécules d’ARN qui aident à fabriquer des protéines associées à la maladie pourrait donner aux fabricants de médicaments une voie alternative. En théorie, un tel médicament pourrait arrêter la production d’une protéine potentiellement nocive ou en faire une protéine plus utile.

    Par exemple, Arrakis Therapeutics travaille sur un médicament qui empêcherait le corps de fabriquer un médicament bien connu, mais longtemps considéré comme « indrugable », protéine cancéreuse appelée Myc. Un médicament expérimental d’Expansion Therapeutics détruit l’ARN impliqué dans un type de dystrophie musculaire. Accent Thérapeutique et Tempête thérapeutiquequant à eux, visent à cibler les protéines particulières impliquées dans la transcription et la modification de l’ARN.

    Eux et d’autres dans le domaine font face à des défis importants, tels que trouver les bonnes séquences d’ARN et, en leur sein, les bons emplacements à cibler. Ils doivent également s’assurer que leurs petites molécules ne collent qu’aux cibles prévues et non à d’autres ARN, ce qui pourrait entraîner des effets secondaires ou d’autres risques pour la santé.

    Quels avantages les petites molécules ciblant l’ARN auraient-elles par rapport aux technologies existantes ?

    Les médicaments qui interfèrent avec l’ARN se sont révélés être des outils puissamment efficaces pour traiter une gamme de maladies.

    Une méthode, mise au point par Alnylam Pharmaceuticals et connue sous le nom d’interférence ARN, consiste à utiliser de petites molécules d’ARN synthétiques pour “faire taire” les gènes et les empêcher de créer des protéines nocives. Une autre méthode similaire, utilisée par Ionis Pharmaceuticals et d’autres, utilise des bandes d’acide nucléique appelées oligonucléotides antisens pour ajuster ou arrêter la production de protéines.

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