Droguer l’ARN avec des pilules : de petites molécules pour une grande frontière
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Note de l’éditeur : BioPharma Dive, dans le cadre de son tout nouveau Emerging Biotech Weekly, examine de plus près les domaines concurrentiels de l’activité des startups. Notre objectif est de donner un aperçu des entreprises qui développent une nouvelle technologie et quels sont leurs objectifs. Ceci, sur les petites molécules ciblant l’ARN, est notre quatrième.
Les médicaments perfusés ou injectables qui interfèrent avec l’ARN, les molécules messagères qui transforment les instructions génétiques en protéines, ont pris le devant de la scène ces dernières années, remportant des approbations pour plusieurs maladies rares. Un groupe de startups de biotechnologie tentent de trouver un succès similaire en ciblant l’ARN avec des pilules à la place.
L’histoire montre qu’ils sont confrontés à une tâche ardue. Il a longtemps été considéré comme futile d’utiliser des composés chimiques pour s’attaquer à l’ARN en raison de sa nature instable. Lorsque les scientifiques ont réussi, c’est généralement par accident. La dernière décennie, par exemple, Merck & Co. a découvert un antibiotique il développait bloqué un type d’ARN bactérien. Pfizer par inadvertance a découvert que l’un de ses médicaments potentiels affectait la traduction d’une protéine qui régule le cholestérol.
Maintenant, les fabricants de médicaments le font intentionnellement. Aidés par de meilleures technologies de séquençage, des méthodes de criblage et une compréhension plus large de l’ARN, les chercheurs peuvent plus facilement capturer l’apparence des molécules d’information et concevoir des médicaments qui s’y attachent.
En cas de succès, ils pourraient aider à déverrouiller des cibles de maladies que les petites molécules ne peuvent actuellement pas atteindre, en proposant de nouvelles façons de traiter les troubles neurodégénératifs, le cancer et d’autres maladies.
Au moins huit startups développent de petites molécules qui ciblent l’ARN. De grandes sociétés pharmaceutiques telles que Sanofi, AstraZeneca, Amgen et Roche ont manifesté leur intérêt pour leurs recherches, promettant des centaines de millions de dollars dans une série de transactions. Voici où en sont les choses.
Sommaire
- 1 Que sont les petites molécules ciblant l’ARN et comment fonctionnent-elles ?
- 2 Quels avantages les petites molécules ciblant l’ARN auraient-elles par rapport aux technologies existantes ?
- 3 Quelles entreprises travaillent sur de petites molécules qui ciblent l’ARN ?
- 4 Quel est l’état de la technologie ?
Que sont les petites molécules ciblant l’ARN et comment fonctionnent-elles ?
Les petites molécules sont des médicaments à base de produits chimiques qui ciblent généralement les protéines et bloquent ou modifient leur mode de fonctionnement.
En raison de leur taille, ils peuvent atteindre la plupart des tissus du corps humain, se glisser dans les cellules et se lier aux parties escarpées de leurs cibles. Ils constituent le socle de l’industrie pharmaceutique et constituent la grande majorité des médicaments sur le marché.
Mais les petites molécules ont une portée limitée. Environ 3 000 des quelque 20 000 gènes connus sont considéré comme “médicamenteux”, ce qui signifie qu’ils peuvent être ciblés par un médicament. Parmi les protéines qu’ils produisent, seules quelques centaines sont ciblées par les médicaments disponibles. Beaucoup d’autres n’ont pas les poches bien définies dans lesquelles les petites molécules peuvent se nicher, ce qui les rend plus difficiles à atteindre.
Cibler les molécules d’ARN qui aident à fabriquer des protéines associées à la maladie pourrait donner aux fabricants de médicaments une voie alternative. En théorie, un tel médicament pourrait arrêter la production d’une protéine potentiellement nocive ou en faire une protéine plus utile.
Par exemple, Arrakis Therapeutics travaille sur un médicament qui empêcherait le corps de fabriquer un médicament bien connu, mais longtemps considéré comme « indrugable », protéine cancéreuse appelée Myc. Un médicament expérimental d’Expansion Therapeutics détruit l’ARN impliqué dans un type de dystrophie musculaire. Accent Thérapeutique et Tempête thérapeutiquequant à eux, visent à cibler les protéines particulières impliquées dans la transcription et la modification de l’ARN.
Eux et d’autres dans le domaine font face à des défis importants, tels que trouver les bonnes séquences d’ARN et, en leur sein, les bons emplacements à cibler. Ils doivent également s’assurer que leurs petites molécules ne collent qu’aux cibles prévues et non à d’autres ARN, ce qui pourrait entraîner des effets secondaires ou d’autres risques pour la santé.
Quels avantages les petites molécules ciblant l’ARN auraient-elles par rapport aux technologies existantes ?
Les médicaments qui interfèrent avec l’ARN se sont révélés être des outils puissamment efficaces pour traiter une gamme de maladies.
Une méthode, mise au point par Alnylam Pharmaceuticals et connue sous le nom d’interférence ARN, consiste à utiliser de petites molécules d’ARN synthétiques pour “faire taire” les gènes et les empêcher de créer des protéines nocives. Une autre méthode similaire, utilisée par Ionis Pharmaceuticals et d’autres, utilise des bandes d’acide nucléique appelées oligonucléotides antisens pour ajuster ou arrêter la production de protéines.
Tous deux ont fait progresser la recherche sur les médicaments à base d’ARN, menant à des médicaments pour les maladies génétiques rares telles que atrophie musculaire spinale et l’amylose à transthyrétine, ainsi que des affections plus courantes comme l’hypercholestérolémie. Les effets des médicaments peuvent durer jusqu’à plusieurs mois à la fois.
Bien que des progrès significatifs aient été réalisés dans l’administration de ces types de thérapies à base d’ARN dans le corps, elles sont encore largement limitées aux cibles de la maladie dans le foie, ce qui signifie qu’il existe de nombreuses maladies qu’elles ne peuvent pas encore traiter.
La recherche a également noté leur propension à déclencher des réponses immunitaires et, dans certains cas, difficulté à franchir le barrière hémato-encéphalique ou entrer dans les cellules.
De petites molécules pourraient aider à résoudre ces problèmes. Ils sont une quantité mieux connue des fabricants de médicaments, plus faciles à administrer que les thérapies à base d’acide nucléique et, parce qu’ils sont pris par voie orale, sont plus pratiques pour les patients.
Les petites molécules pourraient également mieux pénétrer les parois cellulaires et sont plus facilement absorbés et repris par le corps. Ils sont aussi moins chers à fabriquer.
Quelles entreprises travaillent sur de petites molécules qui ciblent l’ARN ?
Au moins huit startups se sont formées pour développer des médicaments oraux ciblant l’ARN. La moitié ont déjà attiré l’attention de grandes sociétés pharmaceutiques qui cherchent à investir dans le domaine.
Le plus richement financé, Skyhawk Therapeutics, a levé au moins 181 millions de dollars en financement privé et en fonds propres, et plus de 400 millions de dollars en espèces initiales provenant de partenariats, selon la société. En juillet, Sanofi en partenariat avec Skyhawk pour développer des médicaments contre le cancer et des programmes de recherche pour l’oncologie et les maladies immunitaires. Skyhawk a également conclu des accords avec MerckBiogen et Vertex Pharmaceuticals.
Arrakis, lancé en 2015 par une équipe de vétérans de Biogen, a levé 113 millions de dollars à ce jour. Ses recherches ont d’abord attiré l’attention de Roche, puis d’Amgen, qui ont remis à la société 265 millions de dollars par le biais d’accords pour développer des médicaments destinés à une variété de cibles de maladies.
Accent a également réussi à attirer les grandes sociétés pharmaceutiques, ayant signé des partenariats avec AstraZeneca et Ipsen. La société, qui se concentre sur la recherche sur le cancer, a également levé plus de 100 millions de dollars en financement de capital-risque.
Sélectionner des entreprises développant de petites molécules ciblant l’ARN
| Compagnie | Principaux investisseurs | Financement total |
| Accent Thérapeutique | EcoR1 Capital, Atlas Venture, The Column Group | 103 millions de dollars |
| Thérapeutique Arrakis | Canaan Partners, venBio Partners, NexTech Invest | 113 millions de dollars |
| Thérapeutique d’expansion | 5AM Ventures, Cormorant Asset Management | 135 millions de dollars |
| Gotham Therapeutics (maintenant 858 Therapeutics) | Versant Ventures, Forbion, SR One | 54 millions de dollars |
| Remix thérapeutique | Capitale du site | 151 millions de dollars |
| Thérapeutique Skyhawk | Gestion de la fidélité et recherche, Alexandria Venture | 181 millions de dollars |
| Tempête thérapeutique | Cambridge Innovation Capital, Pfizer Ventures, Merck Ventures | 38 millions de dollars |
| Vingt-huit-sept | MPM Capital, Sofinnova Partners, Novartis Venture Fund | 83 millions de dollars |
SOURCE : communiqués de presse de l’entreprise
Remix Therapeutics a rejoint le domaine plus récemment, lançant fin 2020 avec un financement de 81 millions de dollars. La société a ajouté 70 millions de dollars supplémentaires en mai, quelques mois après son association avec Johnson & Johnson.
Expansion, formée par l’ARN pionnier des chercheurs au Scripps Research Institute, a obtenu un financement de 135 millions de dollars et est soutenu par un large éventail d’investisseurs, notamment les sociétés de capital-risque de Sanofi et Novartis.
Storm, Gotham Therapeutics (qui était plié l’année dernière dans une autre biotechnologie privée appelée 858 Therapeutics) et Twentyeight-Seven Therapeutics recherchent également de petites molécules ciblant l’ARN. Storm a formé une collaboration sur les médicaments anticancéreux avec Exelixis en 2021.
Quel est l’état de la technologie ?
Alors que plusieurs médicaments basés sur d’autres technologies d’ARN sont arrivés sur le marché ces dernières années, de petites molécules capables de cibler l’ARN commencent tout juste à montrer leur potentiel.
La première pour ce faire, Evrysdi, un médicament de Roche et PTC Therapeutics qui a été approuvé en 2020 et aide à produire une protéine qui manque aux personnes atteintes d’amyotrophie spinale. Un médicament expérimental contre la maladie de Huntington de Novartis, connu sous le nom de branaplam, est également en cours de test sur l’homme, bien que de récents problèmes de sécurité pourraient faire dérailler ses progrès.
Jusqu’à présent, aucune des startups développant de petites molécules ciblant l’ARN n’a introduit une perspective de médicament dans les tests cliniques. Les pipelines pour certains commencent cependant à prendre forme.
Skyhawk Therapeutics semble sur le point d’entrer dans des essais cliniques, indiquant précédemment les plans pour commencer à faire progresser son premier médicament dans les tests sur l’homme dans le courant de cette année.
a dit précédemment il prévoyait de tester ses deux principales thérapies, toutes deux des traitements des maladies neurodégénératives, chez l’homme d’ici la fin de 2021. Storm prévoit de lancer un essai clinique pour un médicament contre le cancer d’ici la fin de cette année et Accent travaille à faire avancer un médicament contre le cancer avec Ipsen. Les deux candidats ciblent METTL3, une enzyme qui affecte la fonction de l’ARN.
Arrakis listes les premiers programmes de recherche sur le cancer, la dyslipidémie et un antiviral COVID-19 comme cibles les plus avancées. L’expansion, quant à elle, recherche des médicaments pour la dystrophie musculaire et la SLA.
