des décennies de progrès limités et de besoins non satisfaits

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  • Par Kezia Parkins

    Peu de traitements sont actuellement disponibles pour la maladie neurodégénérative de la sclérose latérale amyotrophique (SLA), également connue sous le nom de maladie des motoneurones et maladie de Lou Gehrig.

    La maladie, qui provoque la mort des motoneurones dans le cerveau et la moelle épinière conduisant finalement à la paralysie et à la mort prématurée par insuffisance respiratoire, a eu un impact sur des personnalités de premier plan, dont le célèbre physicien Stephen Hawking et a attiré l’attention des médias grand public ces dernières années. Mais malgré tous les efforts, un remède à la maladie continue d’échapper aux chercheurs.

    L’incidence de la SLA dans le monde est d’environ une personne sur 50 000 par an, ce qui équivaut à environ 5 760 à 6 400 nouveaux diagnostics par an. En règle générale, les personnes sont diagnostiquées entre 50 et 70 ans. On pense que la plupart des cas de SLA sont sporadiques, tandis qu’environ 8 à 10 % sont héréditaires.

    Désormais, Biogen permet un accès précoce à son médicament expérimental contre la SLA, le tofersen, conçu pour aider les personnes dont la maladie résulte de mutations à progression rapide du gène SOD1.

    Arène des essais cliniques examine l’histoire du traitement et de la sensibilisation à la SLA pour comprendre comment le pipeline de la SLA s’est développé.

    Années 1800 : premières descriptions de la SLA

    Bien que des descriptions de symptômes similaires à la SLA puissent être trouvées dans la littérature médicale dès 1824, ce n’est qu’en 1869 que la maladie a été identifiée comme une maladie spécifique par le «père de la neurologie moderne», Jean-Martin Charcot.

    Après avoir observé plusieurs patients présentant des symptômes presque identiques, Charcot a inventé en 1874 le terme de sclérose latérale amyotrophique – tiré du terme grec signifiant « sans nourriture pour les muscles ».

    Avant Charcot, ces patients étaient souvent regroupés sous le diagnostic général d’« hystérie », un terme général qui a été historiquement utilisé pour décrire les patients souffrant de maladies chroniques et d’affections indéterminées.

    Charcot a ensuite diagnostiqué et identifié davantage de maladies neurologiques à l’aide de la méthode anatomo-clinique – une technique de diagnostic qu’il a développée qui combinait des observations longitudinales prises sur la vie d’un patient avec une analyse anatomique post-mortem du cerveau et de la moelle épinière.

    1939 : la SLA attire l’attention du grand public

    La SLA est restée relativement inconnue jusqu’à la fin des années 1930, lorsque le célèbre « homme de fer du baseball », Lou Gehrig, a été diagnostiqué avec la maladie en 1939.

    Sa bataille très médiatisée contre la maladie a contribué à sensibiliser le public à la maladie et aux États-Unis à ce jour, la SLA est encore communément connue sous le nom de maladie de Lou Gehrig.

    La forte dégradation de sa santé est désormais considérée comme une tendance typique chez les personnes diagnostiquées avec la SLA. Les statistiques montrent que seulement la moitié des personnes atteintes de SLA vivent au moins trois ans après le diagnostic, 25 % survivent au moins cinq ans et jusqu’à 10 % vivent dix ans ou plus après leur diagnostic.

    Années 90 : découverte du premier gène et médicament de la SLA

    Alors que la SLA est principalement une maladie sporadique de cause inconnue, il existe des enregistrements antérieurs à la découverte par Charcot de symptômes héréditaires de la SLA.

    En 1880, Sir William Osler a remarqué que la famille Farr du Vermont avait une forme héréditaire dominante de SLA. Un peu plus d’un siècle plus tard, en 1993, le premier gène associé à la SLA familiale a été identifié : le gène SOD1. Depuis lors, au moins dix gènes supplémentaires ont été liés à la SLA familiale/maladie des motoneurones.

    En 1994, la découverte du gène SOD1 a conduit à l’ingénierie du premier modèle animal de la SLA, la souris transgénique SOD1. Ceux-ci ont contribué à développer la compréhension scientifique de la pathogenèse de la maladie et à tester les traitements.

    Malgré des décennies d’essais contrôlés randomisés pour trouver une thérapie pour guérir ou ralentir la progression de la SLA, ce n’est qu’en 1995 que le premier traitement de la maladie a été approuvé par la FDA américaine – le Riluzole de Sanofi. Le riluzole agit en bloquant la libération de glutamate, dont on pense qu’une trop grande quantité endommage les cellules nerveuses.

    Bien que cette approbation ait été une évolution bienvenue, il s’agissait d’un pas en avant très limité. Le riluzole n’apporte qu’un bénéfice très modeste pour les patients atteints de SLA, prolongeant le taux de survie entre deux et trois mois.

    Années 2000 : plus de recherches et un autre gène important de la SLA identifié

    Au cours des années 2000, la recherche sur les causes possibles de la SLA a gagné du terrain.

    C’était une tâche monumentale car pour environ 90 % des cas, où aucun antécédent familial de la maladie n’est présent, la cause est inconnue.

    La recherche sur les facteurs environnementaux est devenue un objectif central pour les scientifiques. Les résultats de ces études suggèrent que certaines professions, sports, lésion cérébrale traumatique et fumeur peut être lié à la SLA.

    Dans un étude 2017 par les Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis, des chercheurs analysant les décès aux États-Unis de 1985 à 2011 ont identifié une corrélation entre les décès liés à la SLA et les emplois de cols blancs. Les personnes occupant des emplois dans les domaines de la gestion, de la finance, de l’architecture, de l’informatique, du droit et de l’éducation se sont avérées plus à risque.

    De plus, la SLA est devenue associée aux anciens combattants aux États-Unis et on pense que les anciens combattants sont deux fois plus probable développer la maladie par rapport à ceux qui n’ont pas servi dans l’armée.

    Les joueurs de football ont également été identifiés comme étant potentiellement à risque de SLA. Dans une étude de cohorte rétrospective réalisée en 2000 sur 24 000 joueurs de football italiens ayant joué entre 1960 et 1996, il y a eu 375 décès dans ce groupe, dont huit dus à la SLA. Sur la base de ces informations et de l’incidence de la SLA, il a été déterminé que les joueurs étaient 11 fois plus susceptibles de mourir de la SLA que la population italienne en général.

    Bien que cette étude ait été critiquée pour ses biais, elle invité plus loin recherche chez les footballeurs italiens.

    En 2006, la protéine TDP-43 a été identifiée comme un composant majeur des corps d’inclusion observés dans la SLA et la démence frontotemporale (FTD), ce qui a confirmé que la SLA et la FTD font partie d’un spectre de maladies commun. Cela a conduit à la découverte en 2008 que les mutations de TARDBP, le gène qui code pour TDP-43, sont une cause de la SLA familiale.

    Selon un 2014 publication, 95% des cas de SLA présentent une agrégation de TDP-43, provoquant une perte de protéine fonctionnelle dans le noyau.

    Une autre découverte importante a été faite en 2011 lorsque les scientifiques ont trouvé qu’un défaut du gène C9ORF72 est présent chez les personnes atteintes de SLA ainsi que chez celles atteintes de DFT.

    2015 : deuxième médicament approuvé pour la SLA

    Le prochain (et le seul autre) médicament à être approuvé pour la SLA est l’édaravone, qui a été approuvé au Japon et en Corée du Sud en 2015. Aux États-Unis, le médicament a reçu la désignation de médicament orphelin de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en 2016, suivi de l’EMA de l’UE. En 2017, la FDA a approuvé Radicava (edaravone) IV.

    Edaravone est un piégeur de radicaux libres synthétique et agit en diminuant le stress oxydatif, une autre cause potentielle de mort des cellules nerveuses dans la SLA.

    Malheureusement, comme le Riluzol, le médicament n’arrête ni ne guérit la maladie, mais ralentit modestement sa progression dans un petit groupe de patients atteints de SLA à un stade précoce.

    Le traitement par Radicava – une formulation intraveineuse d’édaravone – est coûteux et nécessite des perfusions IV quotidiennes d’une heure pendant dix jours sur une période de deux semaines. Ce cycle doit ensuite être répété après une pause de deux semaines.

    2020 : début des essais de phase III

    En 2020, Mitsubishi Tanabe a annoncé le lancement d’un essai clinique de phase III portant sur une formulation en suspension orale d’édaravone (MT-1186) dans la SLA.

    En raison de l’administration coûteuse et lourde de Radicava, une version orale de l’édaravone pourrait être d’un énorme avantage.

    Il y a actuellement plus d’une douzaine des composés expérimentaux à l’étude pour la SLA, notamment le tofersen de Biogen et Ionis Pharmaceuticals.

    2021 : Biogen offre un accès à usage compassionnel

    VALOR, un essai pivot international de phase I/II/III contrôlé par placebo, évalue le tofersen chez 178 adultes atteints de SLA familiale présentant des mutations SOD1.

    La thérapie est injectée directement dans le canal rachidien et se lie à l’ARNm SOD1, supprimant la production de ses protéines. En diminuant les niveaux de protéine SOD1, le tofersen pourrait ralentir la progression de cette forme de SLA.

    Les données des phases I/II ont démontré que le tofersen était généralement sans danger et a considérablement réduit les niveaux de SOD1 dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), le liquide qui entoure le cerveau et la moelle épinière.

    Les données définitives de VALOR sont attendues plus tard cette année. Si toferson semble sûr et efficace, les entreprises envisagent de demander l’approbation.

    Cependant, de nombreux patients atteints de SLA craignent de ne pas survivre pour voir son approbation et avec un tel manque d’options de traitement, Biogen et Ionis sont confrontés à une augmentation pression de milliers de personnes atteintes de SLA et de leurs familles pour rendre le médicament plus largement disponible.

    Les entreprises ont résisté à ces appels jusqu’en avril 2021 lorsqu’ils ont annoncé un programme en deux parties qui élargirait l’accès à ceux qui en ont le plus besoin avec la progression de la maladie la plus rapide avant la soumission de l’approbation du médicament.

    La première partie du programme d’accès anticipé (EAP) doit commencer à la mi-juillet, maintenant que les participants au groupe placebo de l’étude de stade avancé sont autorisés à passer au traitement par tofersen dans le but d’être juste pour ceux du bras placebo.

    L’accès à titre compassionnel doit être offert aux patients en dehors de l’essai avec des mutations familiales de la SLA et de la SOD1 dont la maladie progresse le plus rapidement.

    Le 25 juin 2021, il a été annoncé que le programme était désormais ouvert aux médecins pour soumettre des demandes pour des patients individuels, dont l’éligibilité sera confirmée par un organisme tiers.

    Biogen indique que les entreprises prévoient de lancer la deuxième partie du PAE pour la vaste population SOD1-ALS si les résultats de l’étude de phase III indiquent que le tofersen est sûr et efficace, et si aucune autre étude n’est nécessaire.

    Source

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