Démonstration d’une thérapie puissante et universelle par anticorps monoclonal contre le coronavirus pour toutes les variantes de COVID-19

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  • Le SRAS-CoV-2 qui cause le COVID-19 a tué 6,3 millions de personnes dans le monde depuis 2019, soulignant douloureusement la vulnérabilité de l’humanité aux nouveaux coronavirus.

    Les chercheurs ont découvert un anticorps monoclonal neutralisant qui agit potentiellement comme une puissante thérapie universelle contre le coronavirus contre le SRAS-CoV-2 et toutes ses variantes préoccupantes, notamment Beta, Gamma, Delta, Epsilon et Omicron. Il montre également une efficacité contre les précédents coronavirus mortels SRAS-CoV, le syndrome respiratoire aigu sévère apparu en Chine en 2002, et le MERS-CoV, le syndrome respiratoire du Moyen-Orient apparu en Arabie saoudite en 2012. Il montre même une efficacité contre plusieurs maladies courantes. coronavirus froids.

    Cette activité universelle contre tous les bêta-coronavirus résulte d’un anticorps monoclonal ciblant la région de la tige S2 de la protéine de pointe virale (S) qui est hautement conservée parmi les bêta-coronavirus, mais qui est également essentielle pour que le virus se fixe et pénètre dans les cellules, conduisant à infection.

    Dans les expérimentations animales, l’anticorps monoclonal protégeait contre les infections lorsqu’il était administré sous forme d’injection intrapéritonéale ou de dose nasale. L’étude est publiée dans la revue PLOS Pathogens par les co-auteurs principaux James J. Kobie, Ph.D., et Mark R. Walter, Ph.D., de l’Université de l’Alabama à Birmingham, et Luis Martinez-Sobrido, Ph. .D., du Texas Biomedical Research Institute, San Antonio, Texas.

    L’anticorps monoclonal, et un autre anticorps monoclonal découvert plus tôt par les chercheurs, sont en cours de développement en tant que cocktail thérapeutique pour COVID-19 sous licence d’Aridis Pharmaceuticals, une société biopharmaceutique californienne.

    L’objectif global des chercheurs de l’UAB, du Texas Biomedical Research Institute et d’Aridis est de trouver des anticorps qui ne permettent pas l’évasion immunitaire par des variantes mutées du SRAS-CoV-2, le virus qui cause le COVID-19. Cela inclut Omicron et toutes les futures variantes préoccupantes. On espère que l’identification et l’étude de ces anticorps pourront conduire au développement de vaccins qui protègent de tous les coronavirus.

    “Le SRAS-CoV-2 marque la troisième fois au cours des deux dernières décennies qu’un bêta-coronavirus a causé une mortalité importante chez l’homme”, a déclaré Kobie. “Le SRAS-CoV-2 a causé le plus d’infections et de décès dans le monde. De nouvelles variantes présentent le risque d’échapper au système immunitaire – même chez les personnes vaccinées et précédemment infectées – et il reste la possibilité que d’autres coronavirus génétiquement distincts émergent en tant que nouvelles souches pandémiques à l’avenir.”

    “Pour ces raisons, trouver de nouveaux médicaments thérapeutiques et prophylactiques et des stratégies vaccinales qui ont une activité universelle contre le coronavirus est essentiel pour protéger l’humanité contre les épidémies ou pandémies actuelles et futures de bêta-coronavirus.”

    Les vaccins et autres anticorps monoclonaux contre le SRAS-CoV-2 se sont largement concentrés sur le domaine de liaison au récepteur, ou RBD, situé à la tête du pic de protéine virale S qui se projette à la surface du virus. Chaque virus a 24 à 40 pointes. Le RBD est très bon pour provoquer une réponse immunitaire, mais cette partie du S permet de nombreuses mutations qui peuvent laisser le virus échapper aux anticorps.

    L’une des clés de la recherche actuelle consistait à trouver une cible d’anticorps sur une partie de la pointe appelée S2, ou la région de la tige. Cette région est hautement conservée et ne mute que rarement car cela perturberait sa fonction essentielle. Après que le RBD à la tête du S attache le coronavirus à une molécule réceptrice à la surface d’une cellule cible, la tige S2 agit pour amener le virus à l’intérieur de la cellule cible. Là, le virus se réplique, tuant la cellule et libérant une horde de nouveaux virions infectieux.

    La chasse aux anticorps utiles a commencé par le dépistage d’échantillons de sang de patients adultes en convalescence à l’hôpital UAB par le biais de l’UAB COVID Enterprise Biorepository dirigé par Paul Goepfert, MD, et Nathaniel Erdmann, MD, Ph.D., UAB Division of Infectious Diseases. Les cellules B mémoire dans le sang qui se sont liées à des appâts protéiques S2 personnalisés, développés par Walter pour imiter l’état naturel du domaine S2 de la pointe, ont été utilisées pour créer un panel de cellules uniques capables de produire des anticorps monoclonaux humains, ou hmAbs, qui ensuite pourrait être testé pour son efficacité contre le virus. Les cellules mémoire ciblant S2 sont rares car le RBD est immunodominant ; ses différents sites antigéniques représentent 90 % de l’activité neutralisante du plasma convalescent.

    Dix-sept hmAbs ont montré une liaison à la protéine S2. Seuls quatre d’entre eux ont pu neutraliser un pseudovirus SARS-CoV-2 et un SARS-CoV-2 vivant, y compris les variantes Beta et Omicron.

    Le plus performant, le 1249A8 hmAb, avait l’activité neutralisante la plus large et la plus puissante, contre les souches qui comprenaient le Wuhan, Chine, SARS-CoV-2 d’origine ; les variantes Beta, Gamma, Delta, Epsilon et Omicron ; le SRAS-CoV et le MERS-CoV ; et deux virus du rhume.

    Le hmAb a protégé les souris contre la maladie du SRAS-CoV-2, telle que mesurée par le maintien du poids corporel et la clairance du virus des poumons de souris quatre jours après l’infection. De plus, le 1249A8 hmAb a montré une synergie lorsqu’il est utilisé en combinaison avec 1213H7, un autre hmAb découvert par les chercheurs. 1213H7 est actif contre le RBD de la glycoprotéine virale S.

    En collaboration avec Aridis, qui se spécialise dans l’administration respiratoire d’anticorps monoclonaux pour traiter les infections, les chercheurs avaient précédemment démontré que l’administration respiratoire directe d’un hmAb 1213H7 spécifique au SARS-CoV-2 RBD permet une activité thérapeutique substantielle en épargne de dose chez les hamsters. Les chercheurs ont ainsi évalué ce mécanisme de délivrance pour le traitement du SARS-CoV-2 et du SARS-CoV avec le 1249A8 hmAb spécifique de S2 et le 1213H7 hmAb.

    Le cocktail 1249A8, 1213H7 – administré en dose nasale, 12 heures après des infections par le SARS-CoV-2 Delta ou le premier SARS-CoV isolé en 2002 – avait une large activité thérapeutique chez les hamsters.

    “Ces résultats indiquent une coopérativité in vivo entre les hmAb neutralisants spécifiques à S1 et S2 et que de puissants mAb universels neutralisant le coronavirus avec un potentiel thérapeutique peuvent être induits chez l’homme et peuvent guider le développement d’un vaccin universel contre le coronavirus”, a déclaré Kobie. « De nombreux hmAb spécifiques au SARS-CoV-2 RBD ont été approuvés pour une utilisation clinique. Malheureusement, plusieurs sont devenus inutiles en raison de leur incapacité à neutraliser les variantes préoccupantes, y compris le plus récent Omicron, soulignant l’avenir périlleux des thérapies mAb basées uniquement sur le RBD. contre les coronavirus.”

    Aridis utilise les deux hmAbs dans son cocktail AR-701 conçu pour l’administration par inhalation. L’AR-701 est conçu pour une efficacité à longue durée d’action, pouvant durer un an ou plus lorsqu’il est utilisé chez l’homme.


    Piepenbrink MS, Park JG, Deshpande A, Loos A, Ye C, Basu M, Sarkar S, Khalil AM, Chauvin D, Woo J, Lovalenti P, Erdmann NB, Goepfert PA, Truong VL, Bowen RA, Walter MR, Martinez- Sobrido L, Kobie JJ.
    Puissante activité thérapeutique universelle du bêta-coronavirus médiée par l’administration respiratoire directe d’un anticorps monoclonal neutralisant humain spécifique au domaine Spike S2.
    PLoS Pathog. 21 juillet 2022;18(7):e1010691. doi : 10.1371/journal.ppat.1010691

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