Découvrir de nouveaux médicaments avec Darwin

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  • Notre corps doit constamment se défendre contre les bactéries et les virus. Il génère des millions d’anticorps différents, qui sont sélectionnés pour reconnaître l’ennemi et déclencher la meilleure réponse immunitaire possible. Les scientifiques utilisent ces anticorps à des fins thérapeutiques pour cibler les protéines et perturber leurs effets nocifs. Cependant, l’identification des petites molécules qui constitueront la base du médicament est un processus long et fastidieux. Des chimistes de l’Université de Genève (UNIGE), en Suisse, ont développé une technique inspirée de la théorie de l’évolution darwinienne : amplifier les meilleures combinaisons et générer de la diversité permet à la biologie de trouver des solutions à de nouveaux problèmes. Ils ont créé une nouvelle méthodologie qui génère rapidement des millions de combinaisons de petites molécules grâce à un assemblage programmé utilisant des processus d’appariement d’ADN, trouvant la meilleure combinaison possible pour contrer une protéine cible en deux semaines. Ces résultats, publiés dans la revue Nature Chemistry, ouvriront un nouvel espace inexploité pour le développement de médicaments.

    Le fonctionnement des médicaments repose sur la reconnaissance moléculaire d’une protéine cible impliquée dans la maladie, afin de la désarmer. Pour ce faire, les scientifiques utilisent un criblage à haut débit pour identifier quelle molécule pourrait devenir un médicament, ciblant spécifiquement la protéine d’intérêt. Au cours des dix dernières années, la technique a été améliorée en codant de petites molécules avec des étiquettes d’ADN qui simplifient leur identification, car l’ADN est facile à décoder.

    S’inspirer des forces évolutives darwiniennes pour trouver des assemblages efficaces

    Aujourd’hui, les chimistes de l’UNIGE ont fait un pas de plus en s’inspirant des théories de Darwin : « La biologie trouve toujours une solution à un problème, explique Nicolas Winssinger, professeur au Département de chimie organique de la Faculté des sciences de l’UNIGE, et le correspondant auteur de l’étude. C’est le principe de l’évolution naturelle, qui consiste à amplifier les meilleurs individus, tout en générant de la diversité pour s’adapter et survivre aux conditions changeantes. C’est ce que nous avons mis en place pour les petites molécules. En effet, les scientifiques ont développé une technologie qui génère de la diversité en créant plus de 100 millions d’assemblages de molécules via leur ADN, qu’ils sélectionnent ensuite pour correspondre au mieux à une protéine particulière.

    « Nous nous sommes inspirés des caractéristiques des anticorps reconnaissant des protéines cibles et avons cherché à les imiter sous forme de molécules plus simples pour leur permettre de s’assembler dans différentes combinaisons, dirigées par des séquences d’ADN », explique Nicolas Winssinger. Ces combinaisons sont ensuite sélectionnées et amplifiées plusieurs fois pour trouver la meilleure correspondance possible avec la protéine à cibler, le tout en une à deux semaines, contre des mois voire un an pour le criblage traditionnel à haut débit.

    Une technique éprouvée, facilement reproductible et peu coûteuse

    Pour valider l’efficacité de cette méthodologie, l’équipe genevoise s’est concentrée sur la protéine PD-L1, qui protège les cellules cancéreuses en détournant le système immunitaire. « Grâce à notre méthodologie, nous avons rapidement identifié un assemblage qui cible spécifiquement le PD-L1, confirmant qu’il fonctionne efficacement », précise Nicolas Winssinger.

    Cette technique, facile à reproduire dans n’importe quel laboratoire du monde, ne coûte que quelques milliers de francs, contre des millions pour le criblage à haut débit. créer un nouvel espace de combinaisons possibles qui n’a pas encore été exploité, afin de créer de nouveaux médicaments plus efficaces », conclut le chercheur genevois.

    Vummidi BR, Farrera-Soler L, Daguer JP, Dockerill M, Barluenga S, Winssinger N.
    Un mécanisme d’accouplement pour générer de la diversité pour la sélection darwinienne de molécules synthétiques codées par l’ADN.
    Nat Chem. 6 décembre 2021. doi : 10.1038/s41557-021-00829-5

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