CRISPR vante de nouveaux résultats alors que de nouvelles questions entourent le CAR-T « sur étagère »

Une thérapie cellulaire expérimentale « sur étagère » pour le cancer a aidé à éliminer ou à réduire la maladie chez plus de la moitié des patients atteints de lymphome ayant reçu des doses plus élevées dans un essai clinique, une découverte qui, selon le propriétaire du traitement, CRISPR Therapeutics, peut correspondre à des médicaments similaires et rivaux qui sont plus complexes sur le plan logistique.

L’essai a également montré que le traitement n’a jusqu’à présent pas causé de cas graves d’affection immunitaire potentiellement mortelle causée par des thérapies anticancéreuses élaborées à partir des propres cellules d’un patient. Les résultats sont susceptibles d’alimenter un débat en cours sur l’efficacité des thérapies standard – qui reposent sur des cellules données par des personnes en bonne santé – par rapport aux versions dérivées des patients, telles que Kymriah de Novartis et Yescarta de Gilead.

Ces produits, connus sous le nom de thérapies CAR-T, sont des outils puissamment efficaces pour les patients atteints de lymphome et de leucémie dont la maladie a progressé malgré plusieurs traitements. Mais le processus de fabrication est compliqué et peut prendre des semaines, ce qui signifie que les patients qui ont besoin d’un traitement pourraient ne pas le recevoir à temps.

Les thérapies CAR-T ont également des taux si élevés de réponse immunitaire appelée syndrome de libération de cytokines, ou SRC, que les patients doivent rester dans ou à proximité d’hôpitaux spécialisés pour les traiter au cas où la maladie surviendrait.

Si la thérapie de CRISPR, baptisée CTX110, était approuvée, elle pourrait être utilisée plus largement, selon le PDG Sam Kulkarni. “Avec notre taux de CRS presque nul, cela peut facilement se déplacer dans les milieux communautaires”, a-t-il déclaré dans une interview.

Les dernières découvertes offrent cependant peu d’informations sur une question qui plane sur les CAR-T dérivés de donneurs et modifiés par des gènes comme CTX110 depuis la semaine dernière, lorsqu’une autre biotechnologie, Allogene Therapeutics, a découvert une “anomalie chromosomique” dans les cellules modifiées de un participant à l’étude. La Food and Drug Administration a suspendu tous les essais d’Allogene, une annonce qui a provoqué une vente massive d’actions pour de nombreuses sociétés d’édition de gènes, dont CRISPR.

Kulkarni a noté qu’Allogene utilise une technologie différente pour transformer des cellules en un traitement anticancéreux. “C’est très difficile pour nous de commenter”, a-t-il déclaré, mais “à ce stade, nous ne pensons pas que cela s’applique tout à fait à nous”.

L’étude de CRISPR, un essai de stade précoce nommé CARBON, visait à identifier une dose de CTX110 qui réduirait ou éliminerait les cellules malades sans provoquer d’effets secondaires inacceptables. L’essai a testé cinq doses différentes et a recruté 27 patients, dont 26 ont été traités. Un participant n’a pas reçu de perfusion à cause d’un cas de COVID-19, a déclaré Kulkarni.

À la dose la plus faible, trois patients ont reçu des perfusions de 30 millions de cellules et aucun n’a montré de signes indiquant que le traitement réduisait ou éliminait leurs cancers. Sur les 23 patients ayant reçu des doses d’au moins 100 millions de cellules, 14 d’entre eux, soit 61 %, avaient répondu 28 jours après le traitement. Neuf, ou 39%, ont eu une réponse complète, ce qui, selon CRISPR, signifie que tous les symptômes et tissus malades ont été éliminés.

L’efficacité du médicament a augmenté avec le dosage, avec six des huit patients qui ont reçu 6 milliards de cellules montrant un certain niveau de réponse, a indiqué la société.

Le traitement de CRISPR ne semble cependant pas être aussi durable que ses homologues CAR-T – une observation qui a été observée dans les tests d’autres thérapies cellulaires standard. Sur les neuf patients en rémission, quatre sont restés indemnes de maladie six mois plus tard, soit un taux de 21% pour tous les patients traités qui ont été suivis pendant six mois ou plus, selon le CRISPR. Des traitements comme Kymriah, Yescarta de Gilead et Breyanzi de Bristol Myers Squibb ont eu des taux de réponse complète à six mois de 29 % à 40 % dans les études pivots qui ont conduit à leur approbation.

Parce qu’ils n’ont pas été testés les uns contre les autres dans un essai, on ne sait pas exactement comment les thérapies CRISPR et autres thérapies cellulaires se comparent. Kulkarni, cependant, a fait valoir que les avantages des traitements CAR-T peuvent être exagérés parce que les résultats de leurs essais n’incluent pas les patients qui n’ont pas pu être traités.

Les échecs de fabrication ou la progression de la maladie en attendant le traitement peuvent empêcher les gens d’accéder à CAR-T en dehors des essais cliniques. Mais dans l’essai clé de Novartis, connu sous le nom de Juliet, ces types de patients – 54 des 165 qui ont été inscrits – n’ont pas été inclus dans l’analyse de l’étude.

Le CAR-T standard, en revanche, est censé être plus fiable. Tous les patients inclus dans CARBON sauf un ont reçu un traitement.

Du côté de la sécurité, les 13 cas de SRC ont été jugés suffisamment légers pour que les patients n’aient besoin que d’un apport d’oxygène à faible niveau, et non de médicaments pour augmenter leur tension artérielle. Un côté neurologique sévère a été enregistré chez un patient avec une infection chronique du système nerveux établie.

CRISPR prévoit maintenant de demander à la Food and Drug Administration d’étendre l’étude et de la transformer en un essai de stade avancé qui pourrait soutenir un dossier d’approbation.

Parce qu’une dose de son traitement standard ne semble pas durer aussi longtemps que les thérapies CAR-T mais semble plus sûre, la société souhaite l’autorisation de donner aux patients une deuxième dose pour renforcer ses effets. Cette approche pourrait surmonter certaines des lacunes de la thérapie et aider à la différencier des traitements dérivés du patient, a déclaré Kulkarni.

“Nous pouvons garantir qu’une plus grande fraction de patients obtient une réponse complète”, a-t-il déclaré, et également qu'”une plus grande proportion de patients qui obtiennent une réponse complète restent en réponse complète”.