Comment les résultats “déroutants” de Merck pourraient avoir un impact sur le rôle de l’immunothérapie dans le cancer du poumon précoce

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  • Une immunothérapie de Merck & Co. est le dernier médicament du genre à ralentir le retour du cancer du poumon dans les tests cliniques, bien que les résultats mitigés de la grande étude soutenant ses avantages ajoutent aux questions sur la meilleure façon de l’utiliser.

    Les résultats, révélés lors d’une réunion médicale jeudi, s’appuient sur des preuves que des immunothérapies comme Keytruda de Merck, déjà des traitements incontournables pour les maladies métastatiques, pourraient bientôt devenir la norme pour une utilisation plus précoce, avant ou après une intervention chirurgicale pour enlever une tumeur. Les résultats émergents proviennent d’études visant à montrer que les médicaments peuvent retarder le retour du cancer, alors qu’il est plus mortel et plus difficile à éliminer.

    “Lorsqu’un patient rechute, la vie n’est jamais la même et la vie est courte”, a déclaré la chercheuse de l’étude Mary O’Brien, responsable de l’unité pulmonaire au Royal Marsden NHS Foundation Trust et professeur de médecine à l’Imperial College de Londres. “Le mot ‘guérir’ n’est plus jamais utilisé.”

    Depuis janvier, des combinaisons de médicaments impliquant l’immunothérapie Opdivo de Bristol Myers Squibb et Le médicament similaire de Roche Tecentriq ont obtenu les approbations de la Food and Drug Administration pour les patients atteints d’un cancer du poumon à un stade précoce. Merck a l’intention de suivre les demandes d’approbation aux États-Unis et ailleurs “le plus rapidement possible”, selon un porte-parole de la société.

    Pourtant, les nouvelles données de Merck pourraient ne pas différencier Keytruda. Résultats détaillés jeudi montrent que les patients dont on aurait pu s’attendre à ce qu’ils répondent le mieux au traitement n’ont étonnamment pas aussi bien réussi. L’étude soulève également des questions quant à savoir si l’immunothérapie pourrait être plus efficace avant la chirurgie, lorsqu’une plus grande partie de la tumeur est encore présente, qu’après. Si cela s’avère vrai, Keytruda, qui est actuellement l’immunothérapie la plus largement utilisée pour le cancer du poumon avancé, pourrait être reléguée à un rôle plus de niche dans les contextes antérieurs.

    “Dans l’ensemble, c’est un résultat mitigé”, a déclaré John Heymach, directeur de l’oncologie médicale thoracique / tête et cou au MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas. Compte tenu des données à l’appui des deux autres médicaments, « il n’est pas clair si [Keytruda] s’est en aucune façon différenciée », a déclaré Heymach, qui n’était pas impliqué dans le procès.

    Alors que l’immunothérapie a transformé le traitement de nombreux types de tumeurs au cours de la dernière décennie, le cancer du poumon reste la principale cause de décès par cancer. Plus de 350 personnes meurent chaque jour de cette maladie, plus que les cancers du sein, du pancréas et de la prostate réunis, selon le Société américaine du cancer.

    Le risque de décès est particulièrement élevé si les tumeurs réapparaissent après leur ablation chirurgicale. Environ la moitié le font, selon O’Brien. Les fabricants de médicaments et les médecins espèrent que les immunothérapies comme Keytruda, Opdivo et Tecentriq pourront réduire ce risque et, par conséquent, le nombre de personnes qui meurent ou ont besoin d’un traitement supplémentaire.

    Lorsqu’ils fonctionnent, ces médicaments peuvent maintenir en vie les personnes atteintes d’une maladie avancée beaucoup plus longtemps que les options de traitement plus anciennes. Encouragés par ces progrès, Merck, Bristol Myers et Roche ont lancé ces dernières années de vastes études pour voir si leurs médicaments pouvaient faire la même chose plus tôt.

    Chacun a choisi des stratégies légèrement différentes. Bristol Myers testé un court cours de neuf semaines d’Opdivo et de chimiothérapie avant la chirurgie. Roche et Merck ont choisi d’évaluer des régimes plus longs de leurs médicaments – environ un an – après la chirurgie. Roche a exclu les patients atteints de la maladie au stade le plus précoce de son étude, contrairement à Merck et Bristol Myers.

    Bien que la comparaison d’un essai à un autre puisse être trompeuse, les résultats de ces décisions semblent avoir laissé à Merck du terrain à rattraper. Roche’s étude a montré une réduction moyenne de 21 % du risque de rechute ou de décès chez tous les patients et un meilleur résultat – réduction de 34 % – parmi les participants à l’étude dont les tumeurs expriment au moins une certaine quantité d’une protéine, PD-L1, associée à une meilleure réponse au traitement . Dans l’essai de Bristol Myers, Opdivo a entraîné une réduction moyenne du risque de 37 % chez tous les patients, quel que soit leur niveau de PD-L1.

    En comparaison, l’administration d’une chimiothérapie seule après la chirurgie réduit le risque de récidive de la maladie ou de décès d’environ 15%, a déclaré Heymach.

    Merck, avec ses nouvelles données, rapporte une réduction globale du risque de 24 %, mais une réduction moyenne inférieure de 18 % chez les personnes ayant des niveaux élevés de PD-L1, une conclusion qui n’était pas statistiquement significative. Ce dernier résultat est “quelque peu décevant et déroutant”, a déclaré Heymach, dans le contexte des autres études.

    O’Brien a noté qu’il y avait beaucoup moins de patients avec des niveaux élevés de PD-L1 dans l’essai de Merck – seulement 333 des 1 177 inscrits. Le bras de contrôle de ce groupe pourrait également avoir dépassé les attentes.

    “Peut-être là [wasn’t] suffisamment de patients” dans ce groupe, a-t-elle dit, “pour vraiment apporter des réponses définitives.” (Une analyse sur les participants avec très peu ou pas de PD-L1 n’a pas été faite.)

    “Ce n’était pas un effet négatif et, dans l’ensemble, tous les arrivants ont un avantage très positif”, a-t-elle ajouté.

    Cependant, pour Heymach, les résultats laissent Keytruda derrière ses rivaux. Combinés, les résultats des trois essais soulèvent également la question de savoir si le traitement d’une tumeur par immunothérapie avant son retrait a plus d’impact. Avant la chirurgie, une tumeur est “présente” et le corps peut être entraîné à la reconnaître et à l’attaquer. Ensuite, “vous demandez au système immunitaire de cibler une maladie microscopique que vous ne pouvez même pas voir”, a-t-il déclaré.

    Heymach a souligné le fait qu’un cours plus court d’Opdivo dans l’essai de Bristol Myers a conduit à un avantage relatif apparemment plus important. À ce stade, “ma préférence serait pour le traitement néoadjuvant”, a déclaré Heymach, faisant référence au traitement avant la chirurgie.

    Pourtant, les résultats des essais peuvent ne pas avoir d’impact immédiat sur les soins cliniques. Personne n’a duré assez longtemps pour savoir dans quelle mesure Keytruda, Tecentriq ou Opdivo pourraient prolonger des vies. Les détails clés de l’étude de Bristol Myers n’ont pas encore été divulgués. Les trois médicaments sont chers et ont des effets secondaires qui peuvent être importants. Par exemple, près de 20 % des patients qui ont reçu Keytruda dans l’essai de Merck ont ​​arrêté le traitement, contre environ 6 % du groupe témoin.

    De plus, certains oncologues ont critiqué l’utilisation de la soi-disant survie sans maladie comme objectif d’étude, comme l’ont fait Merck, Bristol Myers et Roche dans leurs essais. Les médecins ne savent pas encore si l’utilisation précoce d’une immunothérapie pourrait la rendre moins puissante si elle était réessayée plus tard.

    Certaines de ces réponses pourraient venir avec le temps. Plusieurs études supplémentaires d’immunothérapies avant ou après la chirurgie sont en cours, y compris un essai avec le médicament AstraZeneca Imfinzi pour lequel Heymach est enquêteur. Mais O’Brien et Heymach disent qu’ils n’attendront pas pour consommer de la drogue.

    “L’objectif est d’augmenter les taux de guérison, et votre meilleure chance de guérir les gens est à l’avant”, a déclaré Heymach. “Vous ne voulez pas garder vos balles pour un jour plus tard.”

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