Agent anti-tumoral de l’intestin

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  • Elle serait impliquée dans le développement de maladies intestinales inflammatoires chroniques, pour déclencher le diabète, serait responsable d’obésité, même des maladies neurologiques telles que la sclérose en plaques et la maladie de Parkinson pourraient avoir ici leurs causes – sans parler des dépressions et des troubles autistiques. Nous parlons du microbiome – la vaste collection de bactéries dans l’intestin humain. On estime que chaque personne transporte environ 100 000 milliards de cellules bactériennes dans son tube digestif, appartenant à plusieurs milliers d’espèces.

    Le microbiome fait l’objet de recherches depuis 20 ans – depuis qu’une nouvelle technique permet d’analyser ces bactéries de manière rapide et précise : le séquençage à haut débit. Depuis lors, il y a eu un nombre croissant de découvertes selon lesquelles le microbiome, qui est parfois aussi appelé le deuxième génome humain, est non seulement d’une importance centrale pour la digestion, mais influence également, sinon contrôle, au moins un grand nombre de fonctions du corps. Le système immunitaire est particulièrement évoqué.

    Le microbiome influence le système immunitaire

    Des scientifiques des universités de Würzburg et de Marburg ont réussi pour la première fois à démontrer expérimentalement que les métabolites bactériens sont capables d’augmenter l’activité cytotoxique de certaines cellules immunitaires et ainsi d’influencer positivement l’efficacité des thérapies tumorales. Idéalement, la composition des espèces bactériennes dans le microbiome pourrait être utilisée pour contrôler son influence sur le succès de la thérapie.

    L’équipe de recherche a publié les résultats de son étude dans la revue Nature Communications. Le Dr Maik Luu, post-doctorant dans le laboratoire du professeur Michael Hudecek à la clinique médicale et à la polyclinique II de l’hôpital universitaire de Würzburg, était responsable de la découverte. Un autre participant était le professeur Alexander Visekruna de l’Institut de microbiologie médicale et d’hygiène de l’Université Philipps de Marburg, où Luu a fait des recherches avant de déménager à Würzburg.

    Les acides gras augmentent l’activité des cellules tueuses

    “Nous avons pu montrer que le butyrate d’acides gras à chaîne courte et, en particulier, le pentanoate sont capables d’augmenter l’activité cytotoxique des cellules T CD8”, décrit Maik Luu le résultat central de l’étude maintenant publiée. Les cellules T CD8 sont parfois aussi appelées cellules tueuses. Dans le cadre du système immunitaire, leur tâche est de tuer spécifiquement les cellules nocives pour l’organisme.

    Les acides gras à chaîne courte, à leur tour, appartiennent à la classe la plus dominante de métabolites du microbiome intestinal. D’une part, ils peuvent stimuler le métabolisme des cellules T en induisant des régulateurs centraux du métabolisme énergétique. D’autre part, ils peuvent inhiber des enzymes spécifiques qui régulent l’accessibilité au matériel génétique et donc l’expression des gènes dans les cellules T. Ce faisant, ils induisent des changements épigénétiques.

    Les modèles de tumeurs solides sont combattus plus efficacement

    “Lorsque les acides gras à chaîne courte reprogramment les cellules T CD8, l’un des résultats est une augmentation de la production de molécules pro-inflammatoires et cytotoxiques”, explique Luu. Dans l’expérience, le traitement avec le pentanoate d’acide gras a augmenté la capacité des cellules T spécifiques de la tumeur à combattre les modèles de tumeurs solides. “Nous avons pu observer le même effet en combattant les cellules tumorales avec les cellules dites CAR-T”, explique le scientifique.

    Les cellules CAR-T sont écrites en tant que “cellules T de récepteur d’antigène chimérique”. Alors que les cellules T normales sont en grande partie “aveugles” aux cellules tumorales, les cellules CAR T sont capables de reconnaître des antigènes cibles spécifiques à la surface de la tumeur et de détruire les cellules cancéreuses grâce à une modification génétique. Michael Hudecek est l’un des principaux experts dans le domaine de la recherche sur les cellules CAR-T.

    Contrôle ciblé via la composition du microbiome

    “Les résultats sont un exemple de la façon dont les métabolites des bactéries intestinales peuvent modifier le métabolisme et la régulation génique de nos cellules et ainsi influencer positivement l’efficacité des thérapies antitumorales”, explique Maik Luu. En particulier, l’utilisation des cellules CAR-T contre les tumeurs solides pourrait en bénéficier.

    Dans ces cas, la thérapie avec des cellules génétiquement modifiées a été jusqu’à présent beaucoup moins efficace que le traitement de tumeurs hématologiques telles que la leucémie. Cela pourrait changer si les cellules CAR-T étaient traitées avec du pentanoate ou d’autres acides gras à chaîne courte avant d’être utilisées chez les patients, espèrent les scientifiques.

    Cet effet pourrait notamment être exploité via la composition de la colonisation intestinale bactérienne – d’autant plus que Luu et les autres personnes impliquées dans l’étude ont également pu identifier le pentanoate producteur essentiel de la flore intestinale : la bactérie Megasphaera massiliensis.

    Un long chemin vers les applications cliniques

    Cependant, il reste encore un long chemin à parcourir avant que les nouvelles découvertes ne conduisent à de nouvelles thérapies pour les patients atteints de cancer. Dans une prochaine étape, l’équipe de recherche élargira dans un premier temps le spectre des maladies tumorales étudiées et, en plus d’autres tumeurs solides, s’intéressera également aux maladies tumorales hématologiques telles que le myélome multiple. En outre, il souhaite étudier de manière plus approfondie le fonctionnement des acides gras à chaîne courte afin d’identifier des points de départ pour des modifications génétiques ciblées.

    Luu M, Riester Z, Baldrich A, Reichardt N, Yuille S, Busetti A, Klein M, Wempe A, Leister H, Raifer H, Picard F, Muhammad K, Ohl K, Romero R, Fischer F, Bauer CA, Huber M , Gress TM, Lauth M, Danhof S, Bopp T, Nerreter T, Mulder IE, Steinhoff U, Hudecek M, Visekruna A.
    Les acides gras microbiens à chaîne courte modulent les réponses des lymphocytes T CD8+ et améliorent l’immunothérapie adoptive pour le cancer.
    Nat Commun. 1er juillet 2021;12(1):4077. est ce que je: 10.1038/s41467-021-24331-1

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