Un outil d’IA découvre des centaines de gènes liés à la maladie du motoneurone humain

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  • Un algorithme d’apprentissage automatique a aidé les scientifiques à trouver 690 gènes humains associés à un risque plus élevé de développer une maladie des motoneurones, selon une étude publiée dans Cell cette semaine.

    Les cellules neuronales du système nerveux central et du cerveau se décomposent et meurent chez les personnes atteintes d’une maladie du motoneurone, comme la sclérose latérale amyotrophique (SLA) plus communément appelée maladie de Lou Gehrig, du nom du joueur de baseball qui l’a développée. Ils perdent le contrôle de leur corps et, à mesure que la maladie progresse, les patients deviennent complètement paralysés. Il n’existe actuellement aucun remède vérifié pour la SLA.

    La maladie du motoneurone affecte généralement les personnes âgées et ses causes sont inconnues. Johnathan Cooper-Knock, professeur de clinique à l’Université de Sheffield en Angleterre et chef du projet MinE, un effort ambitieux pour effectuer le séquençage du génome entier de la SLA, estime que comprendre comment les gènes affectent la fonction cellulaire pourrait aider les scientifiques à développer de nouveaux médicaments pour traiter la maladie. .

    Mais avant que les scientifiques ne puissent le faire, ils doivent identifier les gènes responsables de la maladie des motoneurones. Dans leur article, Cooper-Knock et ses collègues décrivent un outil d’apprentissage automatique, basé sur un réseau bayésien hiérarchique, capable d’identifier 690 gènes liés à la SLA en comparant les données épigénétiques de dizaines de milliers de personnes avec et sans la maladie.

    « L’idée de base est d’identifier les zones du génome qui sont actives dans un motoneurone normal ; de nombreuses zones du génome sont en fait très compactes et inutilisées, bien que les régions spécifiques actives varient selon les types de cellules », a expliqué Cooper-Knock à Le registre. “La logique est que les zones du génome qui ne sont pas importantes pour la fonction des motoneurones sont normalement peu susceptibles d’être pertinentes pour la maladie des motoneurones.”

    L’outil, connu sous le nom de RefMap, a aidé l’équipe à se concentrer sur les génomes actifs dans la SLA afin qu’ils puissent identifier les gènes impliqués. “Nous avons pu réduire l’espace de recherche de plus de 90 % et ainsi augmenter notre puissance statistique pour la découverte de changements génétiques liés à la maladie”, a déclaré Cooper-Knock.

    Le groupe a porté une attention particulière aux gènes plus étroitement associés aux motoneurones et en a trouvé un commun qui semblait particulièrement prometteur.

    Le gène, nommé KANK1, n’était pas connu pour être associé à la SLA auparavant. Cooper-Knock a déclaré que KANK1 était “le meilleur succès” avec RefMap car il était le plus courant dans les variations génétiques des personnes séquencées avec la maladie du motoneurone. Les chercheurs ont décidé de réaliser des expériences pour voir comment KANK1 affectait de vraies cellules de neurones moteurs en laboratoire.

    « Nous avons pris des cellules de neurones moteurs, dérivées de cellules de peau humaine, et avons utilisé CRISPR pour introduire des mutations trouvées chez des patients atteints de SLA. Nous avons ensuite cultivé ces cellules modifiées en motoneurones matures. Nous avons montré que les cellules éditées mouraient à un rythme plus élevé, mais aussi qu’elles étaient électriquement dysfonctionnelles et qu’elles montraient une mauvaise localisation du TDP-43 », nous a-t-il dit. TDP-43 est une protéine dont il a déjà été démontré qu’elle affectait la fonction cellulaire dans la SLA et la démence. “Le TDP-43 est important car c’est la marque de fabrique de la SLA.”

    Les universitaires pensent que chaque gène identifié par la RefMap est une cible potentielle dans le développement de nouveaux médicaments. « Nous avons deux objectifs pour l’avenir : développer nos cibles génétiques découvertes en médicaments qui pourraient être administrés aux patients en fonction de leur profil génétique spécifique. Et nous voulons également utiliser nos découvertes génétiques pour produire un modèle de prédiction permettant un diagnostic plus précoce de la SLA », a conclu Cooper-Knock.

    L’outil est général et peut également être appliqué à d’autres types de maladies. Une équipe similaire de scientifiques l’a utilisé pour étudier le COVID-19. ®

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